Właściwości farmakokinetyczne leku ACEBIS

Produkt leczniczy ACEBIS zawiera dwie substancje czynne: bisoprolol (w postaci fumaranu) oraz ramipryl, których właściwości farmakokinetyczne charakteryzują się odmiennymi profilami wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną obu substancji czynnych z uwzględnieniem badań w specjalnych grupach pacjentów.¹

Farmakokinetyka bisoprololu

Wchłanianie

Bisoprolol wchłania się prawie całkowicie z przewodu pokarmowego (>90%) po podaniu doustnym. Ze względu na niewielki efekt pierwszego przejścia w wątrobie (około 10-15%), jego biodostępność jest wysoka i wynosi około 85-90%. Warto podkreślić, że spożywanie pokarmu nie wpływa na biodostępność bisoprololu. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest stosunkowo szybko, w ciągu 2-3 godzin po podaniu. W badaniach z udziałem zdrowych ochotników, którym podawano 10 mg bisoprololu fumaranu na czczo, średnie maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) wynosiło około 31,86 ng/ml i było osiągane po około 2 godzinach (Tmax).^{90%) z przewodu pokarmowego, a ze względu na niewielki efekt pierwszego przejścia (metabolizm) w wątrobie (około 10% – 15%) jego biodostępność wynosi około 85% – 90%. Biodostępność nie ulega zmianie pod wpływem pokarmu. Maksymalne stężenie w osoczu osiągane jest w ciągu 2-3 godzin. […] Po podaniu doustnym 10 mg bisoprololu fumaranu zdrowym ochotnikom na czczo średnie maksymalne stężenie bisoprololu w osoczu (Cmax) wynoszące około 31,86 ng/ml zostało osiągnięte w ciągu około 2 godzin (Tmax).”>2}

Istotne jest również zauważenie, że szybkość i zakres wchłaniania bisoprololu w jelitach zależy w dużym stopniu od pH środowiska, co może prowadzić do zmienności w procesie absorpcji.³

Dystrybucja

Bisoprolol charakteryzuje się objętością dystrybucji wynoszącą 3,2 l/kg masy ciała. Wiąże się z białkami osocza w ograniczonym stopniu – około 30%. Stosunek metabolizmu wątrobowego do wydalania przez nerki wynosi 1:1. Wyniki badań przeprowadzonych na zwierzętach pokazują, że bisoprolol ulega szybkiej i znacznej dystrybucji w organizmie, jednak w niewielkim stopniu przenika przez łożysko. Przenikanie przez barierę krew-mózg jest również ograniczone w porównaniu z innymi beta-adrenolitykami, takimi jak metoprolol czy propranolol.⁴

Metabolizm

Bisoprolol wykazuje umiarkowaną rozpuszczalność w tłuszczach. Metabolizm wątrobowy leku ma charakter umiarkowany i obejmuje głównie szlaki oksydacyjne bez późniejszej koniugacji. Głównym enzymem cytochromu P450 uczestniczącym w metabolizmie bisoprololu jest CYP3A4, który odpowiada za przekształcenie leku do nieczynnych metabolitów. Lek jest także metabolizowany przez CYP2D6, jednak ten szlak metaboliczny wydaje się nie mieć istotnego znaczenia klinicznego.⁵

Proces metabolizmu bisoprololu obejmuje najpierw O-dealkilację, po której następuje utlenienie do 3 metabolitów kwasu karboksylowego. Istotne jest, że wszystkie te 3 metabolity nie wykazują u człowieka działania antagonistycznego wobec receptorów β-adrenergicznych. Bisoprolol nie podlega stereoselektywnemu metabolizmowi u ludzi i nie jest zależny od genetycznego polimorfizmu utleniania podobnego do polimorfizmu debryzochiny.⁶

Około 50% dawki bisoprololu jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej, a taka sama część jest metabolizowana w wątrobie. Ważne jest podkreślenie, że bisoprolol nie jest lekiem o wysokim klirensie wątrobowym – wykazuje jedynie umiarkowany klirens wątrobowy, a w konsekwencji również niewielki efekt pierwszego przejścia (≤ 10%) po podaniu doustnym.⁷

Eliminacja

Bisoprolol jest wydalany z organizmu dwiema równorzędnymi drogami: 50% dawki jest metabolizowane w wątrobie do nieczynnych metabolitów, które następnie są wydalane przez nerki, a pozostałe 50% jest wydalane przez nerki w postaci niezmienionej. W kale wykryto mniej niż 2% podanej dawki. Klirens całkowity bisoprololu wynosi około 15 l/h.⁸

Okres półtrwania bisoprololu w osoczu wynosi 10-12 godzin, co zapewnia 24-godzinną skuteczność podczas stosowania pojedynczej dawki dobowej. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek okres półtrwania w fazie eliminacji jest wydłużony do około 18 godzin, natomiast u pacjentów z marskością wątroby – do około 13 godzin.⁹

Liniowość lub nieliniowość

Kinetyka bisoprololu jest liniowa i niezależna od wieku pacjenta. Stężenia w osoczu są proporcjonalne do podanej dawki w zakresie dawek od 5 do 20 mg.¹⁰

Populacje szczególne – bisoprolol

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

W badaniach farmakokinetycznych przeprowadzonych u 18 pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, w tym z marskością, wykazano wydłużenie okresu półtrwania bisoprololu w fazie eliminacji. Po 7 dniach stosowania 10 mg bisoprololu na dobę okres półtrwania (T1/2) wynosił 13,5 godziny, w porównaniu do krótszego czasu u osób zdrowych. Maksymalne stężenie w surowicy osiągało wartość 62 µg/l, podczas gdy u zdrowych ochotników wynosiło 36 µg/l. Pomimo tych różnic nie zaobserwowano klinicznie istotnych zmian w parametrach farmakodynamicznych.¹¹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

W 12-tygodniowych badaniach klinicznych u pacjentów dializowanych z nadciśnieniem tętniczym, którzy otrzymywali 2,5 mg lub 5 mg bisoprololu na dobę, obserwowano istotne wydłużenie okresu półtrwania leku w fazie eliminacji (T1/2) w dniach bez dializy w porównaniu do grupy zdrowych ochotników. Interesujące jest, że stężenie maksymalne (Cmax) u pacjentów otrzymujących bisoprolol w dawce 2,5 mg było prawie równe stężeniu maksymalnemu u zdrowych ochotników otrzymujących dawkę 5 mg.¹²

Klirens bisoprololu po podaniu doustnym (CL/F) jest dodatnio skorelowany z klirensem kreatyniny (CLcr), co wskazuje, że czynność nerek jest częściowo odpowiedzialna za zmienność międzyosobniczą w zakresie farmakokinetyki tego leku.¹³

Osoby w podeszłym wieku

Farmakokinetyka bisoprololu nie ulega zmianom o istotnym znaczeniu klinicznym u osób w podeszłym wieku. Z tego powodu nie jest konieczne dostosowanie dawki ze względu na wiek pacjenta.¹⁴

Pacjenci z niewydolnością serca

U pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca (klasa III według klasyfikacji NYHA) stężenie bisoprololu w osoczu jest większe, a okres półtrwania wydłużony w porównaniu do zdrowych ochotników. W stanie stacjonarnym, przy dawce dobowej 10 mg, maksymalne stężenie bisoprololu w osoczu wynosi 64±21 ng/ml, a okres półtrwania wydłuża się do 17±5 godzin.¹⁵

Farmakokinetyka ramiprylu

Wchłanianie

Ramipryl po podaniu doustnym wchłania się szybko z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie w osoczu w ciągu godziny. Na podstawie ilości odzyskiwanej z moczu ustalono, że wskaźnik wchłaniania wynosi co najmniej 56% i nie ulega istotnej zmianie w przypadku obecności pokarmu w przewodzie pokarmowym.¹⁶

Biodostępność aktywnego metabolitu – ramiprylatu – po podaniu doustnym ramiprylu w dawkach 2,5 mg i 5 mg wynosi 45%. Ramiprylat, będący jedynym czynnym metabolitem ramiprylu, osiąga maksymalne stężenie w osoczu po 2–4 godzinach od przyjęcia ramiprylu. Stężenie ramiprylatu w osoczu w stanie równowagi dynamicznej, po podawaniu typowych dawek ramiprylu raz na dobę, jest osiągane po około czterech dobach leczenia.¹⁷

Dystrybucja

Około 73% ramiprylu i około 56% ramiprylatu wiąże się z białkami osocza. Ramiprylat wykazuje wysokie powinowactwo do konwertazy angiotensyny (ACE) w stężeniach podobnych do stężenia enzymu i wolno osiąga stan równowagi. Ramipryl jest szybko usuwany z krwi i dystrybuowany do różnych tkanek organizmu, przy czym jego stężenia w wątrobie, nerkach i płucach są znacznie wyższe niż we krwi.¹⁸

Objętość dystrybucji ramiprylu wynosi około 90 litrów, natomiast względna objętość dystrybucji ramiprylatu jest znacznie większa i wynosi około 500 litrów.¹⁹

Metabolizm

Ramipryl podlega niemal całkowitemu metabolizmowi. Główną drogą metaboliczną jest przekształcenie do czynnego metabolitu – ramiprylatu – przez karboksyloesterazy. Ponadto ramipryl jest metabolizowany do estru i kwasu diketopiperazynowego oraz do glukuronidów ramiprylu i ramiprylatu. Wszystkie te metabolity, z wyjątkiem ramiprylatu, są nieaktywne.²⁰

Eliminacja

Po podaniu doustnym ramiprylu około 60% leku macierzystego i jego metabolitów jest wydalane z moczem, a około 40% z kałem. Ilość leku odzyskiwana z kału może wskazywać zarówno na wydalanie metabolitów z żółcią, jak i na niewchłonięty lek. Mniej niż 2% podanej dawki jest wydalane z moczem w postaci niezmienionego ramiprylu.²¹

Metabolity ramiprylu są wydalane głównie przez nerki. Stężenie ramiprylatu w osoczu zmniejsza się w sposób trójfazowy. W początkowej, szybkiej fazie dystrybucji okres półtrwania wynosi 2-4 godziny. Z powodu silnego wiązania z ACE oraz powolnej dysocjacji z połączenia z enzymem, ramiprylat charakteryzuje się dwiema dodatkowymi fazami eliminacji – w pozornej fazie eliminacji okres półtrwania wynosi 9-18 godzin, natomiast w końcowej fazie eliminacji okres półtrwania jest znacznie wydłużony i przekracza 50 godzin. ^{50 godzin.”>22}

Oszacowano, że okres półtrwania ramiprylatu po podaniu pojedynczej dawki 10 mg ramiprylu zdrowym ochotnikom wynosi od 1,1 do 4,5 godziny w szybkiej początkowej fazie dystrybucji oraz około 110 godzin w wolnej fazie eliminacji.²³

Po wielokrotnym podawaniu ramiprylu raz na dobę efektywny okres półtrwania ramiprylatu wynosi 13–17 godzin w przypadku dawek 5–10 mg i jest dłuższy w przypadku mniejszych dawek 1,25–2,5 mg. Różnica ta wiąże się z wysycalną zdolnością enzymu do wiązania ramiprylatu. Stężenie ramiprylu i ramiprylatu w osoczu w stanie stacjonarnym, po podawaniu raz na dobę typowych dawek ramiprylu, jest osiągane po około 2-4 dobach leczenia. Przy prawidłowej czynności nerek nie przewiduje się znaczącej kumulacji ramiprylatu przy wielokrotnym podawaniu dawek dobowych.²⁴

Liniowość lub nieliniowość

Badania wykazały, że maksymalne stężenie ramiprylatu w surowicy jest bezpośrednio związane z dawką ramiprylu. Stopień wchłaniania i hydrolizy ramiprylu do ramiprylatu wydaje się być podobny w zakresie dawek od 5 do 50 mg, ponieważ maksymalne stężenie ramiprylatu w osoczu było liniowo zależne od dawki ramiprylu w tym zakresie. U zdrowych ochotników zaobserwowano niewielką nieliniowość w związku między dawką a stężeniami ramiprylu i ramiprylatu w osoczu po podaniu dawek 10 i 20 mg, jednak była ona zbyt mała, aby wskazywać na jakiekolwiek prawdopodobne znaczenie kliniczne.²⁵

Populacje szczególne – ramipryl

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby metabolizm ramiprylu do ramiprylatu ulega spowolnieniu z powodu zmniejszenia aktywności esteraz wątrobowych. W efekcie stężenie ramiprylu w osoczu u tych pacjentów jest zwiększone. Jednak maksymalne stężenia ramiprylatu nie różnią się od tych, które występują u osób z prawidłową czynnością wątroby.²⁶

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Wydalanie ramiprylatu przez nerki jest zmniejszone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, a klirens nerkowy ramiprylatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. Prowadzi to do zwiększenia stężenia ramiprylatu w osoczu, które zmniejsza się wolniej niż u osób z prawidłową czynnością nerek. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zalecane jest dostosowanie dawki na podstawie wartości klirensu kreatyniny.²⁷

Laktacja

Badania wykazały, że po podaniu pojedynczej dawki doustnej ramiprylu nie wykrywa się go w mleku matki. Jednak skutki po podaniu dawek wielokrotnych nie zostały dotychczas określone.²⁸

Osoby w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyczne z podawaniem pojedynczej dawki ramiprylu, przeprowadzone na ograniczonej liczbie pacjentów w podeszłym wieku (65-76 lat), wykazały, że u tych osób maksymalne stężenia ramiprylatu oraz pole powierzchni pod krzywą stężenia ramiprylatu w czasie (AUC) są wyższe niż u młodszych pacjentów. Również średnie stężenie maksymalne i okres półtrwania ramiprylu w surowicy były nieznacznie wyższe u osób starszych. Jednocześnie odzysk z moczu nie różnił się od tego obserwowanego u młodszych uczestników badania.²⁹

W innych badaniach opisywano jednak także wyższe stężenia krążącego ramiprylatu u ochotników w podeszłym wieku (średni wiek 77 lat, zakres od 61 do 84 lat), pomimo pozornie prawidłowej czynności nerek, w porównaniu do młodszych ochotników (w wieku od 21 do 30 lat).³⁰

Dzieci i młodzież

Profil farmakokinetyczny ramiprylu oceniano u 30 dzieci z nadciśnieniem tętniczym w wieku od 2 do 16 lat, o masie ciała ≥10 kg. Po zastosowaniu dawek od 0,05 do 0,2 mg/kg masy ciała ramipryl był szybko i w znacznym stopniu metabolizowany do ramiprylatu, który osiągał maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 2–3 godzin.³¹

Klirens ramiprylatu u dzieci wykazywał silną korelację zarówno z logarytmem masy ciała (p < 0,01), jak i z dawką (p < 0,001). Klirens i objętość dystrybucji zwiększały się wraz z wiekiem dzieci w całym zakresie stosowanych dawek.<sup data-drug="ACEBIS" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Klirens ramiprylatu jest silnie skorelowany z logarytmem masy ciała (p < 0,01), jak również z dawką (p 32

Dawka 0,05 mg/kg masy ciała ramiprylu u dzieci powodowała uzyskanie stężenia porównywalnego do stwierdzanego u osób dorosłych leczonych dawką 5 mg. Dawka 0,2 mg/kg masy ciała podawana dzieciom prowadziła do uzyskania stężenia większego niż stwierdzane u osób dorosłych otrzymujących maksymalną zalecaną dawkę 10 mg na dobę.³³

Pacjenci z niewydolnością serca

Farmakokinetykę ramiprylu badano u pacjentów z ciężką niewydolnością serca (klasa III-IV wg NYHA) po doustnym podaniu pojedynczej dawki 5 mg. Maksymalne stężenie ramiprylu w osoczu wynosiło 57,0 ± 26,8 ng/ml i było osiągane po 1,4 godziny. Okres półtrwania (T1/2) wynosił 2,4 ± 1,2 godziny. Maksymalne stężenie ramiprylatu wynosiło 27,9 ± 24 ng/ml i było osiągane po 4,6 godziny, a okres półtrwania dla substancji czynnej wynosił 6 ± 4,2 godziny.³⁴

Całkowity odzysk ramiprylu i jego metabolitów z moczu wynosił średnio 39 ± 17,5% w ciągu 96 godzin. U wszystkich pacjentów zaobserwowano 95% zahamowanie aktywności konwertazy angiotensyny (ACE), przy czym 80% zahamowanie utrzymywało się przez 24 godziny.³⁵

Stężenia ramiprylu i jego aktywnego metabolitu w osoczu były większe i pozostawały mierzalne dłużej, z bardziej trwałym hamowaniem aktywności ACE niż opisywane u zdrowych ochotników. Wytwarzanie czynnego metabolitu, ramiprylatu, nie uległo zmniejszeniu, lecz jedynie spowolnieniu. Wyniki te sugerują, że w przypadku pacjentów z niewydolnością serca odpowiednia może być mała dawka ramiprylu, z indywidualnym dostosowywaniem dawki – początkowo zaleca się stosowanie niższych dawek (1,25-2,5 mg), a dawki powyżej 5 mg mogą być rzadko konieczne.³⁶

Rasa

Należy zaznaczyć, że działanie przeciwnadciśnieniowe inhibitorów konwertazy angiotensyny, w tym ramiprylu, jest na ogół słabsze u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras.³⁷