Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Produkt leczniczy ACEBIS zawiera dwie substancje czynne: bisoprolol w postaci fumaranu oraz ramipryl. Dostępne dane przedkliniczne dla obu składników wskazują na ich dobrze zbadany profil bezpieczeństwa, obejmujący badania farmakologiczne, toksyczności po wielokrotnym podaniu, genotoksyczności, potencjału rakotwórczego oraz ocenę wpływu na reprodukcję.¹

Dane przedkliniczne dla bisoprololu

Przeprowadzone konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa, toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz potencjalnego działania rakotwórczego bisoprololu nie wykazały szczególnych zagrożeń dla populacji ludzkiej.²

W badaniach wpływu na reprodukcję nie zaobserwowano negatywnego oddziaływania bisoprololu na płodność ani inne ogólne parametry reprodukcyjne.³ Jednak wysokie dawki bisoprololu, podobnie jak w przypadku innych beta-adrenolityków, wykazywały działanie toksyczne u ciężarnych samic zwierząt doświadczalnych, objawiające się zmniejszonym przyjmowaniem pokarmu i redukcją masy ciała. Zaobserwowano również toksyczne działanie na zarodek i płód, manifestujące się zwiększoną częstością resorpcji płodu, zmniejszoną masą urodzeniową potomstwa oraz opóźnionym rozwojem fizycznym. Należy podkreślić, że pomimo tych efektów, bisoprolol nie wykazywał działania teratogennego.⁴

Dane przedkliniczne dla ramiprylu

W badaniach przedklinicznych dotyczących ostrej toksyczności ramiprylu podawanego doustnie nie stwierdzono toksycznych efektów u gryzoni ani psów.⁵ Przeprowadzono również badania oceniające długotrwałe doustne podawanie ramiprylu u szczurów, psów i małp. U wszystkich tych trzech gatunków zaobserwowano zmiany w stężeniu elektrolitów w osoczu oraz zmiany w obrazie krwi.⁶

U psów i małp podczas podawania ramiprylu w dawce 250 mg/kg/dobę stwierdzono znaczne powiększenie aparatu przykłębuszkowego, co jest wyrazem aktywności farmakodynamicznej tego leku i odzwierciedla mechanizm jego działania jako inhibitora konwertazy angiotensyny. Zwierzęta doświadczalne dobrze tolerowały mniejsze dawki dobowe: szczury – 2 mg/kg/dobę, psy – 2,5 mg/kg/dobę, a małpy – 8 mg/kg/dobę, przy których nie obserwowano szkodliwego działania leku.⁷

Interesującą obserwacją było wykrycie nieodwracalnego uszkodzenia nerek u bardzo młodych szczurów, którym podano pojedynczą dawkę ramiprylu.⁸ Ta obserwacja ma istotne znaczenie w kontekście potencjalnego stosowania inhibitorów konwertazy angiotensyny u pacjentów pediatrycznych.

Wpływ na reprodukcję i rozwój

Badania toksycznego wpływu ramiprylu na rozmnażanie, prowadzone na różnych gatunkach zwierząt (szczury, króliki, małpy), nie wykazały teratogennych właściwości leku.⁹ Płodność nie uległa zmniejszeniu ani u samic, ani u samców szczura.¹⁰

Zaobserwowano jednak, że podawanie ramiprylu samicom szczura w okresie ciąży i laktacji w dawkach dobowych 50 mg/kg masy ciała lub większych powodowało nieodwracalne uszkodzenie nerek (poszerzenie miedniczek nerkowych) u potomstwa.¹¹ Jest to istotna obserwacja w kontekście bezpieczeństwa stosowania leku w okresie ciąży.

Genotoksyczność i potencjał mutagenny ramiprylu

Szczegółowe badania mutagenności ramiprylu przeprowadzone z zastosowaniem różnych systemów badawczych nie wykazały właściwości mutagennych ani genotoksycznych tej substancji czynnej.¹² Ta obserwacja ma kluczowe znaczenie dla długoterminowego bezpieczeństwa stosowania leku.

Ocena ryzyka środowiskowego

Produkt leczniczy ACEBIS zawiera znane substancje czynne – bisoprolol i ramipryl, które były już wcześniej stosowane w monoterapii. ACEBIS, jako kombinacja tych substancji, będzie przepisywany jako bezpośredni zamiennik indywidualnych dawek bisoprololu i ramiprylu, dlatego nie przewiduje się zwiększenia narażenia środowiskowego związanego z wprowadzeniem tego produktu na rynek.¹³