Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Abilium 15 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Abilium

Arypiprazol, substancja czynna zawarta w kapsułkach Abilium, został poddany kompleksowym badaniom przedklinicznym w celu określenia jego profilu bezpieczeństwa. Dane niekliniczne, pochodzące z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka.¹

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksykologicznych z użyciem wielokrotnych dawek zaobserwowano istotne działania toksyczne tylko w przypadkach, gdy podawane dawki lub stopień narażenia znacząco przekraczały maksymalne dawki lub ekspozycję występującą u ludzi. To wskazuje, że potencjalne działania toksyczne są ograniczone lub nie występują w praktyce klinicznej.²

W przypadku badań na młodych zwierzętach (szczurach i psach) profil toksyczności arypiprazolu był porównywalny z profilem obserwowanym u dorosłych osobników. Nie stwierdzono dowodów na neurotoksyczność ani niepożądany wpływ na rozwój.³

Wpływ na nadnercza

Badania na szczurach wykazały zależny od dawki toksyczny wpływ na nadnercza, który objawiał się gromadzeniem barwnika lipofuscyny i/lub obumieraniem komórek miąższowych. Efekt ten obserwowano u szczurów po 104 tygodniach podawania arypiprazolu w dawkach od 20 mg do 60 mg/kg masy ciała na dobę. Średnia wartość pola pod krzywą (AUC) w stanie stacjonarnym przekraczała od 3 do 10 razy wartość występującą u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki.⁴

Dodatkowo stwierdzono zwiększenie częstości występowania raków nadnerczy oraz skojarzonej częstości występowania gruczolaków lub raków nadnerczy u samic szczurów otrzymujących lek w dawce 60 mg/kg mc./dobę. W tym przypadku średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym przekraczała 10 razy wartość występującą u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki.⁵

Największa ekspozycja niepowodująca powstawania nowotworów u samic szczurów odpowiadała 7-krotnej ekspozycji u ludzi występującej po stosowaniu zalecanej dawki.⁶

Wpływ na przewód żółciowy

W badaniach na małpach, którym wielokrotnie podawano doustnie dawki arypiprazolu od 25 mg do 125 mg/kg mc./dobę, zaobserwowano kamicę żółciową. Była ona następstwem odkładania się siarczanowych sprzężonych związków hydroksylowanych metabolitów arypiprazolu w żółci. Średnia wartość AUC w stanie stacjonarnym była od 1 do 3 razy większa niż wartość występująca u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki klinicznej lub 16 do 81 razy większa niż po podaniu maksymalnej dawki zalecanej na podstawie przeliczenia mg/m² powierzchni ciała.⁷

Co istotne, stężenie sprzężonych związków siarczanowych hydroksyarypiprazolu w żółci człowieka podczas stosowania największej proponowanej dawki 30 mg na dobę nie przekraczało 6% stężenia stwierdzanego w żółci małp podczas 39-tygodniowego badania. Jest to wartość znacznie mniejsza (6%) niż granica rozpuszczalności określona w badaniach in vitro.⁸

Ocena genotoksyczności

Przeprowadzone w pełnym zakresie standardowe badania genotoksyczności jednoznacznie wykazały, że arypiprazol nie ma właściwości genotoksycznych.⁹

Wpływ na rozród i rozwój

W badaniach wpływu arypiprazolu na rozród wykazano, że substancja nie zaburza płodności.¹⁰ Natomiast zaobserwowano toksyczny wpływ na rozwój, w tym:

• Zależne od dawki opóźnienie płodowej mineralizacji kości u szczurów, którym podawano dawki subterapeutyczne (oceniane na podstawie wartości pola pod krzywą AUC)¹¹
• Możliwy wpływ teratogenny u królików, którym podawano dawki powodujące ekspozycję 3 i 11 razy przewyższającą wartość AUC występującą w stanie stacjonarnym po zastosowaniu dawek maksymalnych zalecanych u ludzi¹²

Toksyczny wpływ na samice ciężarne obserwowano podczas podawania dawek podobnych do tych, które powodują toksyczny wpływ na rozwój.¹³

Wnioski z badań przedklinicznych

Wyniki badań przedklinicznych wskazują, że arypiprazol charakteryzuje się akceptowalnym profilem bezpieczeństwa, a obserwowane efekty toksyczne występowały głównie przy ekspozycjach wielokrotnie przekraczających maksymalne dawki stosowane u ludzi. Ponadto, stężenia metabolitów arypiprazolu w organizmie człowieka są znacznie niższe niż wartości powodujące efekty niepożądane u zwierząt laboratoryjnych. Dane te potwierdzają bezpieczeństwo stosowania leku Abilium w dawkach terapeutycznych u ludzi.¹⁴