Właściwości farmakokinetyczne dabigatranu eteksylanu

Dabigatran eteksylan, substancja czynna produktu leczniczego Abagat, jest prolekiem ulegającym szybkiej i całkowitej przemianie do dabigatranu, który stanowi aktywną farmakologicznie postać leku w osoczu. Główną reakcją metaboliczną jest rozszczepienie proleku dabigatranu eteksylanu poprzez hydrolizę katalizowaną przez esterazę do substancji czynnej. Bezwzględna dostępność biologiczna dabigatranu po podaniu doustnym wynosi około 6,5%.¹

Ogólny profil farmakokinetyczny

Po doustnym podaniu produktu u zdrowych ochotników profil farmakokinetyczny dabigatranu w osoczu charakteryzuje się szybkim zwiększeniem jego stężenia osoczowego z uzyskaniem Cmax w ciągu 0,5 do 2,0 godzin po podaniu. Stężenie dabigatranu w osoczu zmniejsza się dwuwykładniczo, a średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi u zdrowych ochotników w podeszłym wieku 11 godzin. Po podaniu wielokrotnym okres półtrwania wydłuża się do około 12-14 godzin i nie zależy od dawki.²

Wchłanianie

Wchłanianie dabigatranu eteksylanu charakteryzuje się pewnymi specyficznymi cechami, zwłaszcza w okresie pooperacyjnym. W badaniach zaobserwowano, że po 1-3 godzinach od zabiegu chirurgicznego wchłanianie jest względnie powolne w porównaniu do zdrowych ochotników, a przebieg zmian stężenia w osoczu w czasie jest jednostajny, bez dużych wartości maksymalnego stężenia w osoczu. W okresie pooperacyjnym produkt leczniczy osiąga maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 6 godzin od podania, co wynika z wpływu takich czynników jak znieczulenie ogólne, porażenie mięśniówki przewodu pokarmowego i skutki zabiegu chirurgicznego.³

Warto zauważyć, że spowolnienie i opóźnienie wchłaniania występuje zazwyczaj wyłącznie w dniu operacji. W kolejnych dniach dabigatran ulega szybkiemu wchłanianiu, osiągając maksymalne stężenie w osoczu już w ciągu 2 godzin po podaniu produktu leczniczego.⁴

Wpływ pokarmu i postaci farmaceutycznej

Pokarm nie wpływa na dostępność biologiczną dabigatranu eteksylanu, jednak wydłuża czas do uzyskania maksymalnego stężenia leku w osoczu o 2 godziny. Parametry Cmax i AUC są proporcjonalne do dawki leku.⁵

Ważnym aspektem dotyczącym postaci farmaceutycznej jest zachowanie integralności kapsułki. W przypadku przyjęcia peletek bez otoczki kapsułki z hydroksypropylometylocelulozy (HPMC) biodostępność produktu leczniczego po podaniu doustnym może ulec zwiększeniu aż o 75% po podaniu dawki pojedynczej i 37% w stanie stacjonarnym, w porównaniu z preparatem referencyjnym w postaci kapsułek. Z tego powodu w warunkach klinicznych należy zawsze zachować integralność kapsułek HPMC, aby uniknąć niezamierzonego zwiększenia biodostępności dabigatranu eteksylanu.⁶

Dystrybucja

Dabigatran charakteryzuje się stosunkowo niewielkim wiązaniem z białkami osocza, wynoszącym 34-35%, niezależnie od stężenia leku. Objętość dystrybucji dabigatranu mieści się w zakresie od 60 do 70 litrów, co przekracza objętość całkowitej ilości wody zawartej w organizmie, wskazując na umiarkowaną dystrybucję tkankową substancji czynnej.⁷

Metabolizm

Metabolizm dabigatranu został szczegółowo zbadany w badaniach z użyciem radioaktywnie znakowanego dabigatranu podawanego dożylnie u zdrowych mężczyzn. Po podaniu dożylnym wykryto, że znakowany radioaktywnie dabigatran jest wydalany przede wszystkim z moczem (85%), podczas gdy z kałem ulega wydaleniu około 6% podanej dawki. Stopień odzysku radioaktywności całkowitej po 168 godzinach od podania wynosił od 88 do 94% dawki.⁸

Dabigatran ulega sprzęganiu z kwasem glukuronowym, tworząc farmakologicznie czynne acyloglukuronidy. Istnieją cztery izomery pozycyjne tych metabolitów: 1-O, 2-O, 3-O i 4-O-acyloglukuronid, przy czym każdy z nich odpowiada za mniej niż 10% całkowitego stężenia dabigatranu w osoczu. Inne metabolity były wykrywalne jedynie przy zastosowaniu wysoce czułych metod analitycznych.⁹

Eliminacja

Dabigatran jest wydalany głównie w postaci niezmienionej z moczem, z szybkością około 100 mL/min, co odpowiada wartości wskaźnika przesączania kłębuszkowego. Okres półtrwania w fazie eliminacji wydłuża się u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹⁰

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Niewydolność nerek

Niewydolność nerek ma istotny wpływ na farmakokinetykę dabigatranu. W badaniach fazy I stwierdzono, że całkowity wpływ dabigatranu na organizm (AUC) po doustnym podaniu dabigatranu eteksylanu jest około 2,7 razy większy u dorosłych pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek (CrCL pomiędzy 30 a 50 mL/min) niż u osób bez niewydolności nerek. U małej liczby dorosłych ochotników z ciężką niewydolnością nerek (CrCL 10-30 mL/min) całkowity wpływ dabigatranu na organizm (AUC) był około 6 razy większy, a okres półtrwania około 2 razy dłuższy niż w populacji bez niewydolności nerek.¹¹

W prospektywnym, otwartym, randomizowanym badaniu farmakokinetycznym u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (CrCL 15-30 mL/min), którzy otrzymywali dabigatran eteksylan w dawce 75 mg dwa razy na dobę, zaobserwowano średnią geometryczną minimalnego stężenia (mierzoną bezpośrednio przed podaniem kolejnej dawki) wynoszącą 155 ng/mL (gCV 76,9%) oraz średnią geometryczną maksymalnego stężenia (mierzonego dwie godziny po podaniu ostatniej dawki) wynoszącą 202 ng/mL (gCV 70,6%).¹²

Wpływ hemodializy

Hemodializa jest skuteczną metodą usuwania dabigatranu z organizmu. W badaniu z udziałem 7 dorosłych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek bez migotania przedsionków, poddanych 4-godzinnej hemodializie przy tempie przepływu dializatu 700 mL/min i przepływie krwi 200 mL/min lub 350-390 mL/min, usunięto od 50% do 60% stężenia dabigatranu. Ilość usuniętej substancji czynnej była proporcjonalna do tempa przepływu krwi aż do wartości 300 mL/min. Wraz ze spadkiem stężenia dabigatranu w osoczu zmniejszało się jego działanie przeciwzakrzepowe, przy czym sama procedura dializy nie wpływała na stosunek parametrów farmakokinetycznych do farmakodynamicznych (PK/PD).¹³

Pacjenci w podeszłym wieku

Specjalne badania farmakokinetyczne fazy I z udziałem pacjentów w podeszłym wieku wykazały zwiększenie AUC o 40-60% i zwiększenie Cmax o ponad 25% w porównaniu do młodych pacjentów. Wpływ wieku na ekspozycję na dabigatran został potwierdzony w badaniu RE-LY, w którym obserwowano wyższe o około 31% stężenia minimalne u pacjentów w wieku ≥75 lat oraz o około 22% niższe stężenia minimalne u pacjentów w wieku <65 lat w porównaniu do pacjentów w wieku pomiędzy 65 i 75 lat.¹⁴

Niewydolność wątroby

U 12 dorosłych pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopnia B według klasyfikacji Childa-Pugha) nie stwierdzono zmian całkowitego wpływu dabigatranu na organizm w porównaniu do 12 pacjentów z grupy kontrolnej. Nie ma zatem konieczności dostosowania dawki w przypadku pacjentów z niewydolnością wątroby o nasileniu umiarkowanym.¹⁵

Masa ciała

U dorosłych pacjentów o masie ciała przekraczającej 100 kg stężenia minimalne dabigatranu były o około 20% niższe w porównaniu do pacjentów o masie ciała 50-100 kg. Większość pacjentów (80,8%) uczestniczących w badaniach klinicznych mieściła się w kategorii wagowej ≥50 kg i <100 kg, bez wyraźnych różnic w stężeniach dabigatranu. Dane kliniczne dotyczące pacjentów o masie ciała <50 kg są ograniczone.¹⁶

Płeć

U pacjentek płci żeńskiej w badaniach prewencji pierwotnej żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej całkowity wpływ substancji czynnej na organizm był około 40% do 50% większy niż u mężczyzn. Pomimo tej różnicy nie zaleca się modyfikacji dawkowania w zależności od płci pacjenta.¹⁷

Pochodzenie etniczne

Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w zakresie właściwości farmakokinetycznych i farmakodynamicznych dabigatranu pomiędzy pacjentami rasy białej, czarnej, pochodzenia latynoamerykańskiego oraz rasy żółtej.¹⁸

Dzieci i młodzież

Doustne podawanie dabigatranu eteksylanu zgodnie ze zdefiniowanym w protokole algorytmem dawkowania prowadziło do ekspozycji porównywalnej z obserwowaną u dorosłych pacjentów z żylną chorobą zakrzepowo-zatorową (ZŻG/ZP). W zbiorczej analizie danych farmakokinetycznych z badań DIVERSITY i 1160.108 średnia geometryczna najmniejszej ekspozycji wynosiła:¹⁹

• 53,9 ng/mL u dzieci w wieku od 0 do <2 lat z ŻChZZ
• 63,0 ng/mL u dzieci w wieku od 2 do <12 lat z ŻChZZ
• 99,1 ng/mL u dzieci i młodzieży w wieku od 12 do <18 lat z ŻChZZ

Interakcje farmakokinetyczne

Badania in vitro nie wykazały, aby dabigatran wpływał na aktywność głównych izoenzymów cytochromu P450 poprzez ich hamowanie lub indukcję. Potwierdziły to badania in vivo z udziałem zdrowych ochotników, u których nie zaobserwowano interakcji między dabigatranem eteksylanem a następującymi substancjami czynnymi:²⁰

• atorwastatyną (substrat CYP3A4)
• digoksyną (substrat białka transportowego P-glikoproteiny)
• diklofenakiem (substrat CYP2C9)