Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku ABAGAT

Dane przedkliniczne dla dabigatranu eteksylanu, substancji czynnej preparatu ABAGAT, opierają się na szeregu konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym oraz genotoksyczności. Na podstawie tych badań nie stwierdzono szczególnego zagrożenia dla człowieka związanego ze stosowaniem leku¹.

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności po wielokrotnym podaniu dabigatranu eteksylanu obserwowane efekty wynikały głównie z nasilonego działania farmakodynamicznego związanego z przeciwzakrzepowym mechanizmem działania substancji czynnej. Skutki obserwowane w tych badaniach były bezpośrednio powiązane z farmakologicznym profilem działania dabigatranu².

Wpływ na reprodukcję i rozwój

Dabigatran eteksylan wykazywał wpływ na płodność samic w badaniach przedklinicznych. Zaobserwowano zmniejszenie liczby zagnieżdżeń zapłodnionego jaja oraz zwiększenie częstości utraty zapłodnionego jaja przed zagnieżdżeniem po zastosowaniu dawki 70 mg/kg, która była 5-krotnie większa od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu na organizm pacjentów³.

W badaniach na szczurach i królikach, przy stosowaniu dawek toksycznych dla matek (od 5- do 10-krotnie większych od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu na organizm u pacjentów), stwierdzono negatywny wpływ na rozwój płodów, obejmujący:⁴

• Zmniejszenie masy ciała płodów
• Obniżoną przeżywalność płodów
• Zwiększenie liczby wad rozwojowych płodów

Dodatkowo, w badaniach pre- i postnatalnych zaobserwowano zwiększoną umieralność płodów po dawkach, które były toksyczne dla samic (4-krotnie większych od całkowitego wpływu produktu leczniczego zawartego w osoczu na organizm pacjentów)⁵.

Badania toksyczności u młodych zwierząt

W badaniach toksyczności przeprowadzonych na młodych szczurach Han Wistar zaobserwowano, że umieralność była związana z incydentami krwawienia przy ekspozycji podobnej do tej, przy której krwawienie obserwowano u dorosłych zwierząt. Uważa się, że mechanizm śmiertelności zarówno u młodych, jak i dorosłych szczurów jest związany z tym samym mechanizmem – nadmierną aktywnością farmakologiczną dabigatranu w połączeniu z siłą mechaniczną wywieraną podczas podawania leku⁶.

Dane z badań toksyczności u młodych zwierząt nie wskazują na zwiększoną wrażliwość tej grupy wiekowej na toksyczne działanie dabigatranu. Nie zaobserwowano również jakiejkolwiek specyficznej toksyczności występującej wyłącznie u młodych zwierząt⁷.

Rakotwórczość i genotoksyczność

Przeprowadzono kompleksowe badania potencjalnego działania rakotwórczego dabigatranu w całym okresie życia gryzoni. U szczurów i myszy, którym podawano maksymalne dawki do 200 mg/kg, nie stwierdzono dowodów na potencjalne działanie guzotwórcze dabigatranu⁸.

Wpływ na środowisko

Badania wykazały, że dabigatran, będący aktywną cząstką dabigatranu eteksylanu (w postaci mezylanu), nie ulega rozpadowi w środowisku, co stanowi istotną informację z perspektywy oceny ryzyka środowiskowego⁹.