Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Dabigatran eteksylan, substancja czynna preparatu Abagat, wchodzi w liczne istotne klinicznie interakcje z innymi lekami, które należy brać pod uwagę podczas terapii. Mechanizmy interakcji obejmują głównie oddziaływanie za pośrednictwem białek transportowych, w szczególności glikoproteiny P (P-gp), której dabigatran eteksylan jest substratem. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis interakcji lekowych oraz zaleceń dotyczących postępowania w przypadku jednoczesnego stosowania dabigatranu z innymi substancjami.¹

Interakcje za pośrednictwem białek transportowych

Jednoczesne podawanie inhibitorów P-gp z dabigatranu eteksylanem prowadzi do zwiększenia stężenia osoczowego dabigatranu. W przypadku stosowania z silnymi inhibitorami P-gp zaleca się ścisłe monitorowanie kliniczne pacjenta w kierunku objawów krwawienia lub niedokrwistości. W niektórych przypadkach może być konieczne zmniejszenie dawki dabigatranu lub całkowite przeciwwskazanie do łącznego stosowania niektórych leków.²

Inhibitory P-gp – leki przeciwwskazane do stosowania z dabigatranem

Jednoczesne stosowanie dabigatranu z poniższymi lekami jest przeciwwskazane:

• Ketokonazol – zwiększa całkowite wartości AUC₀₋∞ i Cₘₐₓ dabigatranu odpowiednio o 2,38 i 2,35 razy po podaniu doustnej jednorazowej dawki 400 mg oraz odpowiednio o 2,53 i 2,49 razy po doustnym podaniu wielokrotnym 400 mg ketokonazolu raz na dobę.³
• Dronedaron – powoduje około 2,4-krotny i 2,3-krotny wzrost wartości AUC₀₋∞ i Cₘₐₓ dabigatranu przy wielokrotnym podaniu 400 mg dronedaronu dwa razy na dobę oraz około 2,1-krotny i 1,9-krotny po podaniu pojedynczej dawki 400 mg.⁴
• Itrakonazol, cyklosporyna – na podstawie wyników badań in vitro można spodziewać się podobnego działania jak w przypadku stosowania ketokonazolu.⁵
• Glekaprewir i pibrentaswir – wykazano, że jednoczesne stosowanie dabigatranu eteksylanu w skojarzeniu z tymi inhibitorami P-gp w ustalonej dawce zwiększa ekspozycję na dabigatran i może zwiększać ryzyko krwawienia.⁶

Inhibitory P-gp – leki wymagające ostrożności podczas stosowania z dabigatranem

Leki wymagające szczególnej uwagi przy jednoczesnym stosowaniu z dabigatranem:

• Takrolimus – w badaniach in vitro stwierdzono, że hamujący wpływ takrolimusu na P-gp jest zbliżony do obserwowanego dla itrakonazolu i cyklosporyny. Ograniczone dane kliniczne z innym substratem P-gp (ewerolimusem) wskazują, że takrolimus hamuje P-gp słabiej niż silne inhibitory P-gp.⁷
• Werapamil – efekt interakcji zależy od momentu podania i postaci farmaceutycznej:
  • Największy wzrost ekspozycji na dabigatran obserwowano po pierwszej dawce werapamilu o natychmiastowym uwalnianiu podanej godzinę przed podaniem dabigatranu (zwiększenie Cₘₐₓ o około 2,8 razy i AUC o około 2,5 razy).
  • Efekt ten był mniejszy przy stosowaniu postaci o przedłużonym uwalnianiu (zwiększenie Cₘₐₓ o około 1,9 razy i AUC o około 1,7 razy) oraz po podawaniu dawek wielokrotnych werapamilu (zwiększenie Cₘₐₓ o około 1,6 razy i AUC o około 1,5 razy).
  • Nie stwierdzono istotnych interakcji, gdy werapamil podawano 2 godziny po dabigatranie (wzrost Cₘₐₓ o około 1,1 razy i AUC o około 1,2 razy).⁸
• Amiodaron – podczas jednoczesnego podawania z dabigatranem w dawce pojedynczej 600 mg nie stwierdzano istotnych zmian w farmakokinetyce amiodaronu i jego czynnego metabolitu DEA. Natomiast wartości AUC i Cₘₐₓ dabigatranu były zwiększone odpowiednio o około 1,6 i 1,5 razy. Ze względu na długi okres półtrwania amiodaronu, interakcja może wystąpić nawet kilka tygodni po odstawieniu amiodaronu.⁹
• Chinidyna – podawana w dawce 200 mg co 2 godziny do całkowitej dawki 1000 mg, przy jednoczesnym stosowaniu dabigatranu eteksylanu dwa razy na dobę, powodowała zwiększenie AUCτ,ss i Cₘₐₓ,ss dabigatranu średnio o około 1,53 i 1,56 razy.¹⁰
• Klarytromycyna – podawana w dawce 500 mg dwa razy na dobę, powodowała około 1,19-krotny wzrost AUC i około 1,15-krotny wzrost Cₘₐₓ dabigatranu.¹¹
• Tikagrelor – wpływ na dabigatran zależy od dawki i schematu podawania:
  • Po jednoczesnym podaniu pojedynczej dawki 75 mg dabigatranu i dawki nasycającej 180 mg tikagreloru wartości AUC i Cₘₐₓ dla dabigatranu wzrastały odpowiednio 1,73 i 1,95 razy.
  • Po wielokrotnym podawaniu tikagreloru w dawce 90 mg dwa razy na dobę ekspozycja na dabigatran (Cₘₐₓ i AUC) wzrastała odpowiednio 1,56 i 1,46 razy.
  • Podanie dawki nasycającej tikagreloru 2 godziny po dabigatranie zmniejszało wzrost ekspozycji na dabigatran (wzrost AUCτ,ss i Cₘₐₓ,ss tylko o 1,27 i 1,23 razy).¹²
• Pozakonazol – również wykazuje działanie hamujące P-gp, chociaż nie zostało to przebadane klinicznie. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania dabigatranu eteksylanu z pozakonazolem.¹³

Inne leki nierekomendowane do jednoczesnego stosowania

Inhibitory proteazy, takie jak rytonawir i jego połączenia z innymi inhibitorami proteazy – nie zaleca się jednoczesnego stosowania z dabigatranem. Substancje te są substratami P-gp i mogą wpływać na P-gp (jako inhibitory lub induktory). Ich jednoczesne stosowanie nie było badane, dlatego nie są rekomendowane do jednoczesnego podawania z dabigatranem eteksylanem.¹⁴

Leki bez istotnych interakcji z dabigatranem

Digoksyna – badania z udziałem 24 zdrowych uczestników nie wykazały istotnych klinicznie zmian ekspozycji na digoksynę ani na dabigatran przy jednoczesnym podawaniu obu leków.¹⁵

Interakcje z produktami leczniczymi przeciwzakrzepowymi i lekami hamującymi agregację płytek

Istnieje ograniczone doświadczenie lub brak doświadczenia w stosowaniu dabigatranu eteksylanu z następującymi produktami, które mogą zwiększać ryzyko krwawienia:

• Produkty lecznicze przeciwzakrzepowe:
  • niefrakcjonowane heparyny (UFH)
  • heparyny niskocząsteczkowe (LMWH)
  • pochodne heparyny (fondaparynuks, desyrudyna)
  • produkty lecznicze trombolityczne
  • antagoniści witaminy K
  • rywaroksaban lub inne doustne antykoagulanty¹⁶
• Leki hamujące agregację płytek:
  • antagoniści receptora GPIIb/IIIa
  • tyklopidyna
  • prasugrel
  • tikagrelor
  • dekstran
  • sulfinpirazon¹⁷

Należy zaznaczyć, że niefrakcjonowaną heparynę można podawać w dawkach niezbędnych do utrzymania drożnego centralnego cewnika żylnego lub tętniczego lub podczas ablacji cewnikowej w migotaniu przedsionków.¹⁸

Interakcje z NLPZ, klopidogrelem i innymi lekami wpływającymi na hemostazę

Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ):

• W krótkotrwałym leczeniu bólu jednoczesne podawanie NLPZ z dabigatranem eteksylanem nie wykazało zwiększonego ryzyka krwawienia.
• Przy stosowaniu przewlekłym NLPZ zwiększały ryzyko krwawienia o około 50% zarówno u pacjentów stosujących dabigatran eteksylan, jak i warfarynę (badanie RE-LY).¹⁹

Klopidogrel:

• U zdrowych ochotników płci męskiej skojarzone podawanie dabigatranu eteksylanu i klopidogrelu nie powodowało dalszego wydłużania czasu krzepnięcia metodą kapilarową w porównaniu do monoterapii klopidogrelem.
• Dawka nasycająca 300 mg lub 600 mg klopidogrelu powodowała wzrost AUCτ,ss oraz Cₘₐₓ,ss dabigatranu o około 30-40%.²⁰

Kwas acetylosalicylowy (ASA):

• Skojarzone podawanie ASA z dabigatranem eteksylanem 150 mg dwa razy na dobę może zwiększać ryzyko krwawienia:
• o 12% do 18% przy dawce ASA 81 mg
• o 24% przy dawce ASA 325 mg²¹

Heparyny niskocząsteczkowe (LMWH):

• Nie badano specyficznie skojarzonego stosowania LMWH (takich jak enoksaparyna) i dabigatranu eteksylanu.
• Po zmianie trzydniowego leczenia enoksaparyną (40 mg podskórnie raz na dobę) na dabigatran, 24 godziny po ostatniej dawce enoksaparyny, ekspozycja na dabigatran była nieco niższa niż po podaniu samej dawki dabigatranu.
• Obserwowano wyższą aktywność anty-FXa/FIIa po podaniu dabigatranu eteksylanu po wstępnym leczeniu enoksaparyną, co przypisuje się efektowi przeniesienia leczenia enoksaparyną. Efekt ten nie jest uznawany za istotny klinicznie.²²

Interakcje z lekami wpływającymi na neuroprzekaźniki

Selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) lub selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego noradrenaliny (SNRI):

Leki SSRI i SNRI powodowały wzrost ryzyka krwawień w badaniu klinicznym fazy III porównującym dabigatran z warfaryną (RE-LY) we wszystkich grupach leczonych.²³

Interakcje z substancjami wpływającymi na pH żołądka

Pantoprazol:

• Jednoczesne podawanie dabigatranu eteksylanu z pantoprazolem powoduje zmniejszenie AUC dabigatranu o około 30%.
• Pantoprazol i inne inhibitory pompy protonowej (PPI) były podawane jednocześnie z dabigatranem eteksylanem w badaniach klinicznych, w których nie zaobserwowano wpływu tego skojarzenia na skuteczność leczenia dabigatranem.²⁴

Ranitydyna:

• Podawanie ranitydyny jednocześnie z dabigatranu eteksylanem nie wywierało istotnego klinicznie wpływu na stopień wchłaniania dabigatranu.²⁵

Interakcje związane z właściwościami metabolicznymi dabigatranu

Dabigatran eteksylan i dabigatran nie są metabolizowane przez układ cytochromu P450 i w badaniach in vitro nie wpływały na enzymy ludzkiego cytochromu P450. Z tego powodu nie należy spodziewać się związanych z tym mechanizmem interakcji dabigatranu z innymi lekami.²⁶

Interakcje dabigatranu eteksylanu z alkoholem

Nie przeprowadzono specyficznych badań dotyczących interakcji dabigatranu eteksylanu z alkoholem. Jednakże, mając na uwadze właściwości farmakologiczne dabigatranu i ogólne ryzyko związane z łączeniem leków przeciwzakrzepowych z alkoholem, należy rozważyć następujące aspekty:

• Alkohol może zwiększać ryzyko krwawień poprzez hamowanie agregacji płytek krwi i wpływ na układ krzepnięcia.
• Spożywanie alkoholu, szczególnie w dużych ilościach, może potencjalnie zwiększać efekt przeciwkrzepliwy dabigatranu, co prowadzi do podwyższonego ryzyka krwotoku.
• Alkohol może wpływać na metabolizm wątrobowy, co może pośrednio modulować stężenia dabigatranu w osoczu, choć lek ten nie jest metabolizowany przez układ cytochromu P450.
• Przewlekłe spożywanie alkoholu może prowadzić do uszkodzenia wątroby, co może wpływać na farmakokinetykę dabigatranu.
• U pacjentów z chorobami wątroby spowodowanymi alkoholem należy zachować szczególną ostrożność przy stosowaniu dabigatranu ze względu na potencjalnie zmienioną farmakokinetykę leku.

Ze względu na powyższe rozważania, zaleca się ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu dabigatranu eteksylanu i alkoholu. Pacjentów należy informować o potencjalnym zwiększeniu ryzyka krwawienia przy spożywaniu alkoholu podczas terapii dabigatranem. Wskazane jest ograniczenie spożycia alkoholu, a najlepiej całkowite unikanie alkoholu podczas leczenia dabigatranem eteksylanem, szczególnie u pacjentów z wysokim ryzykiem krwawienia.

Tabela interakcji lekowych z dabigatranem eteksylanem

Interakcje w populacji pediatrycznej

Należy zauważyć, że badania dotyczące interakcji dabigatranu eteksylanu przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Nie ma dostępnych danych dotyczących specyficznych interakcji w populacji pediatrycznej.²⁷ Przy stosowaniu leku u dzieci należy kierować się ogólnymi zasadami dotyczącymi interakcji lekowych ustalonymi dla populacji dorosłych, biorąc pod uwagę specyfikę farmakokinetyki i farmakodynamiki u pacjentów pediatrycznych.