Znamiona
Etiologia i przyczyny
Znamiona melanocytowe powstają w wyniku skupisk melanocytów, a ich rozwój jest determinowany przez czynniki genetyczne, środowiskowe oraz hormonalne. Mutacje w genach takich jak BRAF (obecne w około 78% nabytych znamion), NRAS, FGFR3, PIK3CA i HRAS odgrywają kluczową rolę w patogenezie znamion, przy czym mutacje BRAF wraz z delecją CDKN2A mogą predysponować do transformacji nowotworowej. Promieniowanie UV, zwłaszcza w dzieciństwie i okresie dojrzewania, jest istotnym czynnikiem środowiskowym sprzyjającym powstawaniu znamion i ich ciemnieniu, a także zwiększa ryzyko czerniaka. Zmiany hormonalne w okresie dojrzewania, ciąży i menopauzy wpływają na wygląd znamion poprzez aktywację receptorów estrogenowych w melanocytach. Immunosupresja, zarówno chorobowa (np. HIV/AIDS), jak i farmakologiczna, może prowadzić do zwiększenia liczby znamion, podobnie jak stosowanie inhibitorów BRAF (wemurafenib, dabrafenib).
Etiologia Znamion
Znamiona (nevi) to powszechnie występujące zmiany skórne, które powstają, gdy melanocyty, komórki produkujące melaninę (naturalny pigment nadający skórze kolor), rosną w skupiskach zamiast być równomiernie rozproszone w skórze123. Przyczyny powstawania znamion nie są w pełni poznane, ale badania wskazują na szereg czynników, które wpływają na ich rozwój.
Czynniki genetyczne
Skłonność do rozwoju znamion wydaje się być dziedziczna, chociaż dokładny wzorzec dziedziczenia nie jest dobrze poznany1. Osoby, które mają liczne znamiona, często mają członków rodziny z podobną charakterystyką23. Dziedziczność odgrywa znaczącą rolę zarówno w rozwoju zwykłych znamion, jak i znamion dysplastycznych (atypowych)4.
W znamionach zidentyfikowano mutacje w kilku genach, w tym FGFR3, PIK3CA, HRAS i BRAF5. Najdokładniej zbadanym z nich jest gen BRAF, którego mutacje występują w około 78% nabytych łagodnych znamion67. W rzadkich przypadkach warianty genu BRAF wraz z utratą (delecją) genu CDKN2A powodują brak białka p15, co stwarza potencjał niekontrolowanego wzrostu komórek znamion i ich przekształcenia w nowotwór złośliwy8.
Mutacje somatyczne w genach RAS są związane z wrodzonymi znamionami melanocytowymi9. Niedawne badania wykazały, że wyciszenie genu NRAS, który jest zmutowany w komórkach znamion, może powodować samozniszczenie komórek znamienia, co może mieć potencjalne zastosowanie terapeutyczne10.
Ekspozycja na promieniowanie UV
Promieniowanie ultrafioletowe (UV) pochodzące ze słońca lub solariów jest istotnym czynnikiem środowiskowym wpływającym na rozwój znamion111213. Gdy skóra jest narażona na promieniowanie UV, melanocyty produkują dodatkową melaninę jako mechanizm obronny, co może prowadzić do tworzenia nowych znamion lub ciemnienia istniejących14.
Nadmierna ekspozycja na słońce, szczególnie w dzieciństwie i wczesnych latach nastoletnich, wpływa na powstawanie nowych znamion1516. Osoby mieszkające w regionach o wysokim nasłonecznieniu mają tendencję do posiadania większej liczby znamion17. Intensywne oparzenia słoneczne, zwłaszcza w dzieciństwie, wiążą się również z większym ryzykiem rozwoju znamion i czerniaka w późniejszym życiu18.
Promieniowanie UV może powodować uszkodzenia DNA w komórkach skóry, co prowadzi do mutacji genetycznych, które mogą przyczyniać się do powstawania znamion, a w niektórych przypadkach do transformacji nowotworowej1920.
Zmiany hormonalne
Znamiona często pojawiają się lub zmieniają swój wygląd podczas okresów istotnych zmian hormonalnych w organizmie2122. Okresy, w których znamiona mogą się pojawiać lub ciemnieć, obejmują:
- Dojrzewanie – gdy hormony są szczególnie aktywne2324
- Ciążę – fluktuacje hormonalne mogą powodować, że istniejące znamiona stają się ciemniejsze lub zwiększają swoją wielkość2526
- Menopauzę – zmiany poziomów hormonów mogą wpływać na znamiona27
Te zmiany hormonalne są związane z receptorami estrogenowymi w komórkach pigmentowych. Gdy w organizmie krąży dodatkowy estrogen, może on aktywować te receptory i prowadzić do zmian skórnych związanych z hormonami, takich jak znamiona28.
Wiek i rozwój znamion
Większość znamion pojawia się w dzieciństwie i wczesnej dorosłości2930. Typowy wzorzec rozwoju znamion jest następujący:
- Niektóre znamiona są obecne przy urodzeniu (znamiona wrodzone lub congenital nevi)3132
- Większość znamion rozwija się w pierwszych 20-30 latach życia33
- Po 40. roku życia rzadko pojawiają się nowe znamiona, a jeśli tak się dzieje, powinny być dokładnie obserwowane34
- Z wiekiem skóra gromadzi więcej znamion3536
Nowe znamiona pojawiające się w dorosłości z większym prawdopodobieństwem mogą stać się nowotworowe. W badaniu z 2017 roku stwierdzono, że 70,9% przypadków czerniaka rozwinęło się z nowego znamienia3738.
Inne czynniki wpływające na rozwój znamion
Immunosupresja
Stan układu odpornościowego może wpływać na rozwój znamion. Leczenie immunosupresyjne prowadzi do zwiększenia liczby znamion3940. Osoby z osłabionym układem odpornościowym, na przykład z powodu HIV/AIDS lub stosowania leków immunosupresyjnych, mogą być bardziej narażone na rozwój znamion41.
Niektóre leki, w tym powszechnie stosowane leki takie jak antydepresanty, mogą prowadzić do supresji układu odpornościowego, co może skutkować pojawieniem się nowych znamion jako odpowiedź organizmu na te leki4243.
Fenotyp skóry
Osoby o jasnej karnacji generalnie mają więcej znamion niż osoby o ciemnej skórze44. Osoby z jasną skórą, które łatwo ulegają oparzeniom słonecznym, są bardziej narażone na rozwój znamion4546.
Osoby z ciemną skórą mają znacznie mniejsze prawdopodobieństwo rozwoju czerniaka niż osoby o jasnej karnacji47. Jednak osoby z ciemną skórą mają tendencję do diagnozowania bardziej zaawansowanego czerniaka niż osoby o jasnej karnacji48.
Leki i czynniki farmakologiczne
Nowe znamiona melanocytowe mogą pojawiać się po zastosowaniu leków hamujących BRAF (wemurafenib, dabrafenib)4950. Niektóre leki immunosupresyjne oraz inne preparaty farmakologiczne mogą wpływać na formowanie się znamion51.
Stan zwany eruptive nevi (nagłe pojawienie się wielu znamion) jest rzadki i generalnie spowodowany innymi czynnikami, takimi jak zmiany hormonalne, leki lub reakcje immunologiczne na choroby skóry, jak egzema52.
Znamiona atypowe i zwiększone ryzyko czerniaka
Dysplastyczne znamiona (atypowe)
Znamiona dysplastyczne, znane również jako znamiona atypowe, są większe niż zwykłe znamiona i mają nieregularny kształt5354. Osoby posiadające pięć lub więcej znamion atypowych mają zwiększone ryzyko rozwoju czerniaka55. Nawet osoby z tylko jednym nietypowo ukształtowanym lub bardzo dużym znamieniem mają zwiększone ryzyko czerniaka56.
Osoby z 10 lub więcej znamionami atypowymi mają 12-krotnie większe ryzyko rozwoju czerniaka5758. Chociaż znamiona atypowe nie są nowotworami, są ważnym markerem zwiększonego ryzyka rozwoju czerniaka59.
Naukowcy wciąż pracują nad zrozumieniem, co powoduje atypowe znamiona. Uważa się, że ich rozwój jest wynikiem kombinacji czynników genetycznych i środowiskowych60. Zespół dysplastycznych znamion jest zaburzeniem skóry, które występuje u około 2% populacji61.
Zespół znamion atypowych i rodzinny czerniak
Osoby z zespołem znamion atypowych (dysplastic nevus syndrome) mają szczególnie wysokie ryzyko rozwoju czerniaka62. Zespół ten charakteryzuje się dużą liczbą znamion (często 100 lub więcej), z których niektóre są większe niż normalne lub atypowe63.
Jeśli osoba ma dziedziczne czynniki ryzyka czerniaka, a także wiele znamion atypowych, może być sklasyfikowana jako mająca Zespół Rodzinnego Atypowego Mnogiego Znamienia Melanocytowego (Familial Atypical Multiple Mole Melanoma Syndrome, FAMMM), co stawia ją w jeszcze większym ryzyku rozwoju czerniaka64.
Osoby z zespołem FAMMM mają 25 razy większe prawdopodobieństwo rozwoju czerniaka65. Ten zespół wiąże się z mutacją genu CDKN2A, który jest znany jako przyczyna dziedzicznego zespołu rodzinnego atypowego mnogiego znamienia melanocytowego66.
Liczba znamion jako czynnik ryzyka
Im więcej znamion posiada dana osoba, tym większe jest ryzyko rozwoju czerniaka6768. Osoby z ponad 50 zwykłymi znamionami mają zwiększone ryzyko rozwoju czerniaka6970.
Badania wykazały również związek między dużą liczbą znamion a zwiększonym ryzykiem raka piersi u kobiet7172. Jednak osoby z mniejszą liczbą znamion mogą być narażone na większe ryzyko rozwoju bardziej agresywnego czerniaka73.
Liczba znamion na prawym ramieniu może być wykorzystana do przewidywania ryzyka czerniaka – najgroźniejszej formy raka skóry – według badania przeprowadzonego przez naukowców z King’s College London74.
Znamiona wrodzone i ryzyko czerniaka
Znamiona wrodzone (congenital nevi) to znamiona obecne przy urodzeniu lub pojawiające się w pierwszym roku życia7576. Szacuje się, że występują u około 1% noworodków i niemowląt77.
Przyczyną znamion wrodzonych jest najprawdopodobniej mutacja genetyczna, tzw. mutacja sporadyczna, która rozwija się losowo, gdy dziecko rośnie w łonie matki78. Stan ten nie jest dziedziczny.
Większość znamion wrodzonych nie wymaga leczenia, jednak wszystkie znamiona niosą bardzo małe ryzyko rozwoju czerniaka79. Ryzyko czerniaka zwiększa się wraz z rozmiarem znamienia wrodzonego80.
Duże znamiona wrodzone (większe niż 20 cm²) i olbrzymie znamiona wrodzone (40 cm² lub większe) mają najwyższe ryzyko transformacji w czerniaka81. Osoby z dużymi lub olbrzymimi znamionami wrodzonymi mają do 5% szans na rozwój czerniaka82.
Osoby z olbrzymimi znamionami wrodzonymi mają również zwiększone ryzyko rozwoju neurocutaneous melanosis, stanu, w którym melanocyty gromadzą się w mózgu i rdzeniu kręgowym83.
Infekcje znamion
Zainfekowane znamię może być spowodowane różnymi czynnikami, takimi jak infekcje bakteryjne lub wirusowe, uraz lub uszkodzenie obszaru, lub istniejące wcześniej schorzenia skóry84.
Jeśli bakterie lub grzyby przedostaną się do skóry przez przerwanie bariery skórnej, takie jak skaleczenie lub zadrapanie, znamiona mogą ulec zakażeniu85. Najczęstsze bakterie związane z infekcjami skóry to Staphylococcus aureus i Streptococcus pyogenes86.
Infekcje grzybicze mogą również powodować atypowe znamiona. Najczęstszym zakażeniem grzybiczym związanym z infekcjami skóry jest dermatofitoza87.
Uraz skóry, taki jak drapanie lub tarcie, może również prowadzić do atypowego znamienia. Może to stworzyć przerwę w skórze, umożliwiając bakteriom lub grzybom wniknięcie i spowodowanie infekcji88.
Podsumowanie etiologii znamion
Powstawanie znamion jest złożonym procesem, który zależy od interakcji wielu czynników. Najważniejsze przyczyny i czynniki ryzyka obejmują:
- Czynniki genetyczne – mutacje w genach BRAF, NRAS, CDKN2A i innych8990
- Ekspozycja na promieniowanie UV – szczególnie w dzieciństwie i wczesnym okresie dojrzewania9192
- Zmiany hormonalne – w okresie dojrzewania, ciąży i menopauzy9394
- Wiek – większość znamion pojawia się w pierwszych 20-30 latach życia95
- Fenotyp skóry – osoby o jasnej karnacji mają zazwyczaj więcej znamion96
- Immunosupresja – osłabiony układ odpornościowy może sprzyjać rozwojowi znamion97
- Leki – niektóre leki, szczególnie inhibitory BRAF, mogą powodować pojawienie się nowych znamion98
Chociaż większość znamion jest nieszkodliwa, niektóre typy znamion, szczególnie znamiona dysplastyczne (atypowe) i znamiona wrodzone, mogą zwiększać ryzyko rozwoju czerniaka99100. Regularne samobadanie i profesjonalne kontrole dermatologiczne są kluczowe dla wczesnego wykrycia i leczenia potencjalnie niebezpiecznych zmian101.
Kolejne rozdziały
Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.
Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.