Zespół oddechowy bliskiego wschodu (mers)
Etiologia i przyczyny
Zespół oddechowy Bliskiego Wschodu (MERS) wywoływany jest przez koronawirusa MERS-CoV, należącego do rodzaju betacoronavirus, który po raz pierwszy zidentyfikowano w Arabii Saudyjskiej w 2012 roku. Wirus ten wykorzystuje receptor DPP4 (CD26) do wnikania do komórek nabłonkowych płuc, nerek, wątroby i jelit, co prowadzi do ciężkiej choroby układu oddechowego i wielonarządowej dysfunkcji. MERS-CoV posiada mechanizmy hamujące odpowiedź interferonową gospodarza, m.in. poprzez białka ORF 4a i 4b, co sprzyja jego patogenności. Głównym rezerwuarem wirusa są wielbłądy dromadery, a transmisja na ludzi odbywa się przez bezpośredni lub pośredni kontakt z zakażonymi zwierzętami lub ich produktami (np. niepasteryzowane mleko). Współczynnik reprodukcji wirusa (R0) jest niski (<0,7), co ogranicza rozprzestrzenianie się w populacji, jednak transmisja międzyludzka występuje w warunkach bliskiego kontaktu, zwłaszcza w placówkach opieki zdrowotnej.
- Etiologia Zespołu Oddechowego Bliskiego Wschodu (MERS)
- Pochodzenie wirusa MERS-CoV
- Rola wielbłądów w transmisji MERS-CoV
- Mechanizm zakażenia i patogeneza MERS-CoV
- Transmisja międzyludzka MERS-CoV
- Czynniki ryzyka zakażenia MERS-CoV
- Epidemiologia MERS-CoV
- Konsekwencje kliniczne zakażenia MERS-CoV
- Podsumowanie etiologii MERS
Etiologia Zespołu Oddechowego Bliskiego Wschodu (MERS)
Zespół oddechowy bliskiego wschodu (MERS, z ang. Middle East Respiratory Syndrome) to ostra choroba zakaźna układu oddechowego wywołana przez koronawirusa MERS-CoV (Middle East Respiratory Syndrome Coronavirus), który został po raz pierwszy zidentyfikowany w Arabii Saudyjskiej w 2012 roku.12 MERS-CoV to nowy koronawirus, który nigdy wcześniej nie został zidentyfikowany u ludzi i różni się od innych koronawirusów (w tym od wirusa SARS-CoV), które zostały wykryte u ludzi lub zwierząt.3
MERS-CoV jest członkiem rodziny Coronaviridae, które są osłonkowymi, dodatnio-niciowymi, jednoniciowymi wirusami RNA.4 Jest to wirus z rodzaju betacoronavirus, który atakuje układ oddechowy.5 Genom MERS-CoV jest filogenetycznie klasyfikowany do dwóch kladów: A i B.6 MERS-CoV koduje 5 unikalnych białek dodatkowych, z których co najmniej dwa, 4A i 4B, modulują produkcję interferonu, gdy są wyrażane w izolacji.7
Pochodzenie wirusa MERS-CoV
Dokładne pochodzenie wirusa MERS-CoV nie jest w pełni poznane. Badania wskazują, że wirus MERS-CoV jest najściślej spokrewniony z koronawirusami nietoperzy Tylonycteris i Pipistrellus, odpowiednio HKU4 i HKU5, co sugeruje, że nietoperze mogły być ostatecznym źródłem wirusa.89 Analiza różnych genomów wirusa wskazuje, że pierwotnie mógł on pochodzić od nietoperzy, a następnie został przeniesiony na wielbłądy w odległej przeszłości.10
Hipoteza o pochodzeniu MERS-CoV od nietoperzy jest silna, biorąc pod uwagę wysokie pokrewieństwo genomowe między sekwencjami koronawirusów nietoperzy i MERS-CoV.11 Wirus został wyizolowany również od nietoperza, co potwierdza tę hipotezę.12 Jednakże fakt, że wirus zainfekował wielbłądy na znacznym obszarze geograficznym, stawia pytanie, dlaczego MERS nie został wykryty u pacjentów w Arabii Saudyjskiej przed 2012 rokiem.13
Rola wielbłądów w transmisji MERS-CoV
Wielbłądy dromadery (Camelus dromedarius) zostały zidentyfikowane jako pośredni gospodarze MERS-CoV, umożliwiający rozprzestrzenianie się wirusa na ludzi poprzez bezpośredni lub pośredni kontakt.1415 Badania wykazały, że ludzie zarażają się poprzez bezpośredni lub pośredni kontakt z zakażonymi wielbłądami dromaderami lub zakażonymi osobami w placówkach opieki zdrowotnej.16
Obecnie istnieją solidne dowody na to, że wielbłądy stanowią rezerwuar wirusa, a zakażenie u ludzi może być nabyte przez kontakt z wielbłądami i produktami pochodzącymi od wielbłądów:17
- Bezpośredni kontakt fizyczny z zakażonymi wielbłądami
- Spożycie niepasteryzowanego mleka wielbłądziego
- Kontakt z mięsem lub innymi produktami pochodzącymi od zakażonych wielbłądów
- Ekspozycja na zanieczyszczone produkty zwierzęce
Przeciwciała przeciwko MERS-CoV wykryto u prawie wszystkich wielbłądów badanych na Półwyspie Arabskim i w kilku krajach afrykańskich.20 Pierwszym dowodem na transmisję z wielbłądów na ludzi było badanie w Arabii Saudyjskiej, w którym pełne sekwencje genomów MERS-CoV były identyczne w izolatach zarówno od człowieka z zakażeniem śmiertelnym, jak i od jego wielbłądów.21
Ważne jest jednak, że dokładne drogi transmisji wśród wielbłądów i od wielbłądów do ludzi nie są jeszcze w pełni wyjaśnione.22 Sposób transmisji jest prawdopodobnie wieloczynnikowy i może obejmować drogę kropelkową podczas bezpośredniego kontaktu z zakażonymi wielbłądami lub pośrednio poprzez środowisko.2324
Mechanizm zakażenia i patogeneza MERS-CoV
Patogeneza MERS rozpoczyna się od wniknięcia wirusa przez drogi oddechowe, gdzie białko kolca (S) oddziałuje z jego komórkowym receptorem DPP4 (dipeptydylopeptydaza 4).25 Wkrótce po odkryciu MERS-CoV zidentyfikowano receptor, który pośredniczy w wejściu do komórki – właśnie dipeptydylopeptydazę 4 (DPP4), dużą ektopeptydazę obecną na powierzchni wielu różnych typów komórek.26
DPP4, znany również jako CD26, jest glikoproteiną przezbłonową typu II o długości 766 aminokwasów, która pełni funkcję unikalnego receptora dla MERS-CoV.27 Jest głównie wyrażana w komórkach nabłonkowych płuc, wątroby, nerek, jelit, tymocytach i makrofagach pęcherzykowych.28 DPP4 przede wszystkim rozszczepia peptydy i hormony oraz wiąże się z deaminazą adenozyny w celu aktywacji limfocytów T.29
Proces wnikania MERS-CoV do komórki wygląda następująco:3031
- Trimeryczna forma białka kolca (S) MERS-CoV wiąże się z DPP4 i ułatwia wniknięcie wirusa do komórek gospodarza
- Po związaniu się z receptorem, wirus lub DPP4 może wiązać się z innymi czynnikami gospodarza, aby zainicjować proces internalizacji
- Wirus następnie wykorzystuje maszynerię komórkową gospodarza do replikacji
MERS-CoV posiada również mechanizmy unikania odpowiedzi immunologicznej gospodarza:32
- Domena PLpro MERS-CoV może deubikwitynować IRF3, hamując w ten sposób syntezę interferonu
- Białka strukturalne i dodatkowe M, ORF 4a, ORF 4b i ORF 5 wirusa MERS-CoV są silnymi antagonistami interferonu
- Białko 4a, jedno z białek dodatkowych, blokuje indukcję interferonu i działa jako silny inhibitor interferonu typu 1, hamując rozpoznawanie dsRNA przez komórkowe RIG-I i MDA5
Transmisja międzyludzka MERS-CoV
MERS-CoV jest przenoszony nieefektywnie między ludźmi.33 Współczynnik reprodukcji (R0) dla MERS-CoV został oszacowany na mniej niż 0,7 i prawdopodobnie bliżej 0,5, znacznie poniżej wartości R0 równej 1, która oznacza potencjał epidemiczny.34 Oznacza to, że MERS-CoV nie wydaje się łatwo rozprzestrzeniać we wspólnotach.35
Transmisja wirusa MERS-CoV między ludźmi może jednak wystąpić w przypadku bliskiego kontaktu, takiego jak:3637
- Opieka nad zakażonym pacjentem w gospodarstwie domowym
- Kontakt w środowisku szpitalnym, gdy diagnoza MERS-CoV nie została jeszcze rozpoznana
- Brak odpowiednich środków kontroli zakażeń
Wirus rozprzestrzenia się od zakażonej osoby do innych przez kaszel i wydzieliny dróg oddechowych.38 Większość przypadków transmisji z osoby na osobę wystąpiła u pracowników służby zdrowia opiekujących się zakażonymi osobami.39 Obecne dowody z badań kontaktów sugerują, że transmisja nie wykracza poza bliskie kontakty do społeczności.40
Główne skupiska zakażeń MERS-CoV między ludźmi:41
- Pierwszy klaster zakażeń MERS-CoV miał miejsce w listopadzie 2012 roku, gdy rodzina zaraziła się wirusem w Rijadzie, Arabia Saudyjska
- Drugi klaster został retrospektywnie zgłoszony w Jordanii w 2012 roku i był związany z najwcześniejszymi potwierdzonymi dwoma przypadkami śmiertelnymi
Ognisko MERS w Korei Południowej w 2015 roku, z dziesiątkami przypadków drugiego i trzeciego pokolenia, wzbudziło obawy, że MERS-CoV mógł się zaadaptować, aby umożliwić bardziej efektywne rozprzestrzenianie się wśród ludzi.42 Jednakże większość danych epidemiologicznych sugeruje, że pierwotne zakażenia MERS-CoV u ludzi wynikają głównie z wielokrotnych wprowadzeń MERS-CoV od wielbłądów dromaderów do człowieka, podczas gdy transmisja z człowieka na człowieka jest ograniczona.43
Czynniki ryzyka zakażenia MERS-CoV
Zidentyfikowano kilka niezależnych czynników ryzyka zwiększających podatność na zakażenie pierwotne MERS-CoV:44
- Bezpośrednia ekspozycja na wielbłądy dromadery w ciągu dwóch tygodni przed wystąpieniem choroby
- Bezpośredni kontakt fizyczny z wielbłądami dromaderami w ciągu ostatnich 6 miesięcy
- Cukrzyca
- Choroby serca
Być może najbardziej konsekwentnie opisywanym czynnikiem ryzyka dla choroby MERS jest obecność podstawowych chorób współistniejących, takich jak:45
- Cukrzyca
- Przewlekła choroba nerek
- Otyłość
- Nadciśnienie
- Przewlekłe choroby serca
- Choroby płuc, takie jak astma i przewlekła obturacyjna choroba płuc
Zakażenie MERS-CoV wydaje się powodować cięższą chorobę u osób starszych, osób z osłabionym układem odpornościowym oraz osób z chorobami przewlekłymi, takimi jak choroba nerek, nowotwory, przewlekła choroba płuc i cukrzyca.46 Większość osób, które rozwinęły ciężką chorobę i zmarły, miała inne problemy zdrowotne, które osłabiły ich układ odpornościowy.47
Epidemiologia MERS-CoV
Pierwszy przypadek MERS został zgłoszony w Arabii Saudyjskiej w 2012 roku, a następnie choroba rozprzestrzeniła się na inne kraje.48 Około 80% przypadków zachorowań u ludzi zostało zgłoszonych przez Arabię Saudyjską, w dużej mierze w wyniku bezpośredniego lub pośredniego kontaktu z zakażonymi wielbłądami dromaderami lub zakażonymi osobami w placówkach opieki zdrowotnej.49
Od 2012 roku WHO odnotowała łącznie 2428 potwierdzonych przypadków MERS-CoV na całym świecie, w tym 838 zgonów.50 Większość zakażeń zarejestrowano na Półwyspie Arabskim, szczególnie w Arabii Saudyjskiej (85 procent potwierdzonych przypadków).51
Wybuch epidemii w innych krajach jest również związany z osobami, które podróżowały do obszaru Bliskiego Wschodu.52 Wszystkie zgłoszone przypadki MERS w Stanach Zjednoczonych były związane z podróżami międzynarodowymi do krajów na Półwyspie Arabskim.53
Konsekwencje kliniczne zakażenia MERS-CoV
Zakażenie MERS-CoV powoduje szeroki zakres objawów klinicznych u ludzi.54 MERS-CoV zazwyczaj powoduje ciężką chorobę układu oddechowego, która często może prowadzić do śmierci.55 Jednakże niektóre osoby zarażone MERS-CoV miały łagodne objawy lub nie miały ich wcale.56
MERS-CoV zwykle powoduje ciężką dysfunkcję narządów pozapłucnych, a większość pacjentów prezentuje:57
- Wstrząs
- Ostre uszkodzenie nerek
- Małopłytkowość
Dokładny mechanizm dysfunkcji nerek nie jest dobrze zrozumiany, jednak badania wykazały tropizm wirusowy dla komórek nerek ex vivo, sugerując, że MERS-CoV może indukować apoptozę w nerkach.58
Progresja od choroby płucnej do stanu ogólnoustrojowego ma złe rokowanie i może prowadzić do niewydolności wielonarządowej i śmierci.59 Poważne problemy mogą obejmować:60
- Zapalenie płuc
- Niewydolność oddechowa i konieczność stosowania respiratora
- Niewydolność nerek i innych narządów
- Uogólnione zakażenie i niskie ciśnienie krwi (wstrząs septyczny)
Około 30-40% osób z MERS umiera, co czyni go znacznie bardziej śmiertelnym niż SARS (10% śmiertelności) czy SARS-CoV-2.616263 Obecnie nie ma specyficznego leczenia MERS-CoV, ani zatwierdzonej szczepionki zapobiegającej zakażeniu.6465
Podsumowanie etiologii MERS
MERS jest wywoływany przez nowego koronawirusa (MERS-CoV), który najprawdopodobniej pierwotnie pochodzi od nietoperzy, a następnie został przeniesiony na wielbłądy dromadery, które służą jako główny rezerwuar i źródło zakażenia dla ludzi. Wirus wnika do komórek gospodarza poprzez interakcję białka S z receptorem DPP4, który jest obecny na powierzchni wielu typów komórek.
Transmisja wirusa następuje przede wszystkim przez bezpośredni lub pośredni kontakt z zakażonymi wielbłądami lub ich produktami, a także może dochodzić do transmisji międzyludzkiej w przypadku bliskiego kontaktu, szczególnie w środowisku opieki zdrowotnej. Czynniki ryzyka obejmują ekspozycję na wielbłądy oraz obecność chorób współistniejących, które osłabiają układ odpornościowy.
MERS stanowi poważne zagrożenie dla zdrowia publicznego ze względu na wysoką śmiertelność (30-40%) i brak specyficznego leczenia oraz zatwierdzonej szczepionki. Chociaż wirus nie wykazuje dużego potencjału epidemicznego (R0 < 1), nadal stanowi istotne ryzyko dla zdrowia publicznego, szczególnie w regionach, gdzie występują wielbłądy dromadery jako rezerwuar wirusa.
Kolejne rozdziały
Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.
Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.