Rak wątrobowokomórkowy
Leczenie
Rak wątrobowokomórkowy (HCC) stanowi 75-90% pierwotnych nowotworów wątroby i wymaga wielodyscyplinarnego podejścia terapeutycznego uwzględniającego stadium choroby, funkcję wątroby oraz stan ogólny pacjenta. W leczeniu wczesnego stadium preferowana jest resekcja chirurgiczna u pacjentów bez marskości lub z marskością klasy A wg Child-Pugh, z 5-letnim przeżyciem >60%, choć nawroty sięgają 70%. Przeszczepienie wątroby, kwalifikowane wg kryteriów mediolańskich (pojedynczy guz ≤ 5 cm lub do 3 guzów ≤ 3 cm, AFP ≤ 500 μg/L, brak inwazji naczyniowej), zapewnia 5-letnie przeżycie >75% i niskie ryzyko nawrotów (<15%). Metody ablacyjne (RFA, MWA, PEI) są skuteczne zwłaszcza w guzach ≤ 2 cm, osiągając całkowitą odpowiedź radiologiczną do 97,2%. Terapie lokoregionalne, takie jak TACE (z chemioterapeutykami: doksorubicyna, cisplatyna, mitomycyna C) i radioembolizacja (Y-90), stosowane są w stadium pośrednim (BCLC B), poprawiając przeżycie i jakość życia pacjentów.
- Leczenie raka wątrobowokomórkowego – przegląd opcji terapeutycznych
- Metody leczenia chirurgicznego
- Metody leczenia ablacyjnego
- Terapie lokoregionalne
- Radioterapia
- Leczenie systemowe
- Leczenie w zależności od stadium zaawansowania
- Wczesne stadium HCC (BCLC 0-A)
- Pośrednie stadium HCC (BCLC B)
- Zaawansowane stadium HCC (BCLC C)
- Schyłkowe stadium HCC (BCLC D)
- Leczenie nawrotów
- Nowe kierunki w leczeniu HCC
- Podsumowanie
Leczenie raka wątrobowokomórkowego – przegląd opcji terapeutycznych
Rak wątrobowokomórkowy (HCC) jest najczęstszym typem pierwotnego nowotworu wątroby, stanowiącym około 75-90% wszystkich przypadków pierwotnych nowotworów tego narządu. Jest to poważne schorzenie, które w zaawansowanym stadium może zagrażać życiu pacjenta. Leczenie raka wątrobowokomórkowego wymaga podejścia wielodyscyplinarnego, a wybór optymalnej metody terapeutycznej zależy od wielu czynników, w tym stadium zaawansowania nowotworu, funkcji wątroby, obecności chorób współistniejących oraz ogólnego stanu zdrowia pacjenta.12
Podejście wielodyscyplinarne
Leczenie HCC powinno być prowadzone przez zespół specjalistów składający się z hepatologów, chirurgów transplantacyjnych i wątrobowych, onkologów klinicznych, radiologów interwencyjnych oraz specjalistów opieki paliatywnej. Takie podejście jest kluczowe, aby zapewnić pacjentom optymalną opiekę i skierować ich w odpowiednim czasie na leczenie, które daje najlepsze szanse na wyleczenie lub wydłużenie życia.12
Wybór metody leczenia zależy od następujących czynników:1
- Rozmiar, liczba i lokalizacja guzów
- Obecność lub brak marskości wątroby
- Ryzyko operacyjne oparte na stopniu marskości i chorobach współistniejących
- Ogólny stan sprawności pacjenta
- Drożność żyły wrotnej
- Obecność lub brak przerzutów
Metody leczenia chirurgicznego
Resekcja chirurgiczna
Resekcja chirurgiczna (częściowa hepatektomia) polega na usunięciu części wątroby zawierającej guz wraz z marginesem zdrowej tkanki. Jest to metoda preferowana u pacjentów bez marskości wątroby lub z marskością w klasie A według Child-Pugh, bez nadciśnienia wrotnego.12 Resekcja jest możliwa u stosunkowo niewielkiego odsetka pacjentów (około 15-30%) ze względu na zaawansowanie marskości wątroby.3
Pięcioletnie wskaźniki przeżycia po resekcji wynoszą ponad 60%, jednak odsetek nawrotów przekracza 70%.4 Pomimo wysokiego ryzyka nawrotu, resekcja pozostaje jedną z najskuteczniejszych metod leczenia u odpowiednio dobranych pacjentów.5
Przeszczepienie wątroby
Przeszczepienie wątroby (OLT – orthotopic liver transplantation) oferuje najlepszą szansę na wyleczenie HCC u pacjentów z marskością wątroby. Zaletą przeszczepienia jest nie tylko usunięcie nowotworu, ale także wyeliminowanie marskiej wątroby, która jest predysponowana do rozwoju nowych guzów.12
Kwalifikacja do przeszczepienia opiera się głównie na kryteriach mediolańskich, które obejmują:12
- Pojedynczy guz ≤ 5 cm lub
- Do trzech guzów, każdy ≤ 3 cm
- Brak inwazji naczyniowej
- Poziom alfa-fetoproteiny (AFP) ≤ 500 μg/L
Pacjenci spełniający kryteria mediolańskie mogą osiągnąć 5-letnie przeżycie przekraczające 75%, z odsetkiem nawrotów nieprzekraczającym 15% w ciągu 5 lat.1 Ograniczeniem tej metody jest dostępność narządów do przeszczepienia, co często powoduje długi czas oczekiwania na zabieg.2
Metody leczenia ablacyjnego
Metody ablacyjne są stosowane u pacjentów, którzy nie kwalifikują się do resekcji chirurgicznej lub przeszczepienia wątroby, a także jako terapia pomostowa przed przeszczepieniem, mająca na celu zmniejszenie ryzyka progresji guza.1
Ablacja termiczna
Do najczęściej stosowanych metod ablacji termicznej należą:12
- Ablacja prądem o częstotliwości radiowej (RFA) – wykorzystuje prąd elektryczny o wysokiej częstotliwości do generowania ciepła, które niszczy komórki nowotworowe. Jest to najczęściej stosowana technika ablacyjna, szczególnie skuteczna w przypadku guzów o średnicy mniejszej niż 3 cm.12
- Ablacja mikrofalowa (MWA) – wykorzystuje energię mikrofalową do wytwarzania ciepła, które niszczy komórki nowotworowe. Umożliwia ablację większych guzów w mniejszej liczbie sesji w porównaniu z RFA.1
- Iniekcja etanolu (PEI) – polega na wstrzyknięciu wysokiego stężenia alkoholu etylowego bezpośrednio do guza, co prowadzi do martwicy komórek nowotworowych.1
Ablacja termiczna daje najlepsze wyniki w przypadku HCC o średnicy mniejszej niż 2 cm, gdzie osiąga wskaźniki całkowitej odpowiedzi radiologicznej sięgające 97,2% po medianie obserwacji wynoszącej 31 miesięcy u pacjentów z marskością wątroby w klasie A według Child-Pugh.1
Terapie lokoregionalne
Przeztętnicza chemoembolizacja (TACE)
TACE jest jedną z najczęściej stosowanych terapii lokoregionalnych u pacjentów z HCC w stadium pośrednim (BCLC B), którzy nie kwalifikują się do leczenia chirurgicznego.1 Metoda ta wykorzystuje selektywne podanie chemioterapeutyku (najczęściej doksorubicyny, cisplatyny lub mitomycyny C) bezpośrednio do tętnicy zaopatrującej guz, a następnie embolizację naczynia, co zwiększa ekspozycję guza na lek i powoduje jego niedokrwienie.12
Wyróżnia się dwa główne rodzaje TACE:1
- Konwencjonalna TACE (cTACE) – wykorzystuje zawiesinę lipiodolu i chemioterapeutyku oraz gąbkę żelatynową
- TACE z wykorzystaniem cząstek uwalniających lek (DEB-TACE) – wykorzystuje mikrosfery nasączone doksorubicyną
TACE wykazuje korzyści w zakresie przeżycia w porównaniu z najlepszym leczeniem wspomagającym u pacjentów z HCC w stadium BCLC B, niespełniających kryteriów resekcji.1 Może być również stosowana jako terapia pomostowa przed przeszczepieniem wątroby lub w celu redukcji stadium zaawansowania guza (downstaging).2
Radioembolizacja (TARE/SIRT)
Radioembolizacja, znana również jako selektywna wewnętrzna radioterapia (SIRT), polega na podaniu do tętnicy wątrobowej mikrosfer zawierających izotop promieniotwórczy, najczęściej itr-90 (Y-90).1 Metoda ta pozwala na dostarczenie wysokiej dawki promieniowania bezpośrednio do guza, oszczędzając zdrową tkankę wątroby.2
Radioembolizacja jest stosowana u pacjentów z HCC w stadium pośrednim lub zaawansowanym (BCLC B-C), a nawet selektywnie u pacjentów w stadium BCLC D. W porównaniu z cTACE, Y-90 wiąże się z mniejszym nasileniem niepokoju, mniejszą liczbą działań niepożądanych, rzadszymi hospitalizacjami i lepszą jakością życia.12
Radioterapia
Postępy w technikach radioterapii umożliwiły bardziej precyzyjne dostarczanie wysokich dawek promieniowania do guzów wątroby, minimalizując ekspozycję zdrowej tkanki.1
Stereotaktyczna radioterapia ciała (SBRT)
SBRT jest zaawansowaną formą radioterapii wiązką zewnętrzną, która umożliwia precyzyjne dostarczanie bardzo wysokich dawek promieniowania do guzów, oszczędzając otaczające zdrowe tkanki.1 Jest alternatywą dla pacjentów z wczesnym stadium HCC, u których standardowe metody leczenia, takie jak chirurgia lub ablacja, są przeciwwskazane.1
W przypadku guzów o średnicy większej niż 4 cm, gdy lokalizacja zmiany uniemożliwia ablację termiczną, SBRT może być rozważana jako opcja terapeutyczna.1
Leczenie systemowe
Terapia systemowa jest podstawową metodą leczenia pacjentów z zaawansowanym HCC, którzy nie kwalifikują się do resekcji chirurgicznej, przeszczepienia wątroby lub lokalnej ablacji guza.1 Niestety, HCC wykazuje minimalną odpowiedź na konwencjonalną chemioterapię systemową.1
Terapia celowana
Do najważniejszych leków stosowanych w terapii celowanej HCC należą:12
- Sorafenib (Nexavar) – pierwszy doustny inhibitor wielokinazowy, zatwierdzony przez FDA w 2007 roku do leczenia pacjentów z nieresekcyjnym HCC. Działa poprzez hamowanie angiogenezy, indukowanie apoptozy oraz hamowanie kinaz Raf.12
- Lenvatinib (Lenvima) – inhibitor receptorów kinazy tyrozynowej, zatwierdzony przez FDA w 2018 roku jako leczenie pierwszej linii nieresekcyjnego HCC. W badaniu REFLECT wykazał nie mniejszą skuteczność niż sorafenib.12
- Regorafenib (Stivarga) – inhibitor wielokinazowy, zatwierdzony przez FDA w 2017 roku jako leczenie drugiej linii u pacjentów z HCC, którzy byli wcześniej leczeni sorafenibem.1
- Kabozantynib (Cabometyx) – inhibitor wielokinazowy, zatwierdzony przez FDA w 2019 roku jako leczenie drugiej linii u pacjentów z HCC, którzy byli wcześniej leczeni sorafenibem.1
- Ramucirumab (Cyramza) – przeciwciało monoklonalne przeciwko receptorowi VEGFR-2, zatwierdzone przez FDA w 2019 roku jako leczenie drugiej linii u pacjentów z HCC, u których poziom AFP wynosi co najmniej 400 ng/ml, po wcześniejszym leczeniu sorafenibem.1
Immunoterapia
Immunoterapia wykorzystuje układ odpornościowy pacjenta do walki z nowotworem. W ostatnich latach nastąpił znaczący postęp w leczeniu immunoterapeutycznym HCC.1
Najważniejsze leki immunoterapeutyczne stosowane w leczeniu HCC to:1
- Niwolumab (Opdivo) – przeciwciało monoklonalne blokujące receptor PD-1, zatwierdzone przez FDA w 2017 roku do leczenia pacjentów z HCC, którzy byli wcześniej leczeni sorafenibem.1
- Pembrolizumab (Keytruda) – przeciwciało monoklonalne blokujące receptor PD-1, zatwierdzone przez FDA dla pacjentów z HCC, którzy byli wcześniej leczeni sorafenibem.1
- Atezolizumab (Tecentriq) – przeciwciało monoklonalne blokujące ligand PD-L1, zatwierdzone przez FDA w 2020 roku w połączeniu z bewacyzumabem do leczenia pacjentów z nieresekcyjnym lub przerzutowym HCC, którzy nie otrzymali wcześniej terapii systemowej.12
- Durwalumab (Imfinzi) – przeciwciało monoklonalne przeciwko PD-L1, zatwierdzone przez FDA w 2022 roku w połączeniu z tremelimumabem do leczenia nieresekcyjnego HCC.1
- Tremelimumab (Imjudo) – przeciwciało monoklonalne przeciwko CTLA-4, zatwierdzone przez FDA w 2022 roku w połączeniu z durwalumabem jako leczenie pierwszej linii nieresekcyjnego zaawansowanego HCC.1
Terapie kombinowane
Kombinacje immunoterapii z terapią celowaną wykazują obiecujące wyniki w leczeniu zaawansowanego HCC:1
- Atezolizumab + bewacyzumab – badanie kliniczne IMbrave150 fazy III wykazało, że ta kombinacja znacząco poprawia przeżycie całkowite i czas przeżycia wolny od progresji w porównaniu z sorafenibem u pacjentów z nieresekcyjnym lub przerzutowym HCC, którzy nie otrzymali wcześniej terapii systemowej. Na podstawie tych wyników FDA zatwierdziła tę kombinację 29 maja 2020 roku jako leczenie pierwszej linii.12
- Tremelimumab + durwalumab – badania kliniczne fazy III wykazały skuteczność tej kombinacji jako leczenia pierwszej linii nieresekcyjnego zaawansowanego HCC.1
- Niwolumab + ipilimumab – FDA przyspieszyła zatwierdzenie tej kombinacji dla pacjentów z HCC, którzy byli wcześniej leczeni sorafenibem.1
Leczenie w zależności od stadium zaawansowania
Wczesne stadium HCC (BCLC 0-A)
W przypadku wczesnego stadium HCC, gdy nowotwór jest ograniczony do wątroby i nie rozprzestrzenił się, dostępne są metody leczenia potencjalnie prowadzące do wyleczenia:12
- Resekcja chirurgiczna – preferowana u pacjentów bez marskości wątroby lub z marskością w klasie A według Child-Pugh, bez nadciśnienia wrotnego.
- Przeszczepienie wątroby – optymalne dla pacjentów z marskością wątroby i małym HCC (spełniającym kryteria mediolańskie).
- Ablacja (RFA, MWA) – dla pacjentów z pojedynczym guzem ≤ 2 cm, którzy nie kwalifikują się do leczenia chirurgicznego.
Pośrednie stadium HCC (BCLC B)
Dla pacjentów z pośrednim stadium HCC, charakteryzującym się wieloogniskowym nowotworem bez inwazji naczyniowej i bez przerzutów pozawątrobowych, preferowane są terapie lokoregionalne:1
- TACE – standardowa metoda leczenia dla pacjentów z HCC w stadium BCLC B.
- TARE/SIRT – alternatywa dla TACE, szczególnie u pacjentów z zakrzepicą żyły wrotnej.
- Kombinacja TACE i RFA – wykazano, że jest bardziej skuteczna niż sama RFA u pacjentów z HCC o pośredniej i dużej wielkości guza.
Zaawansowane stadium HCC (BCLC C)
Pacjenci z zaawansowanym HCC (stadium BCLC C), u których występuje inwazja naczyniowa i/lub przerzuty pozawątrobowe, są leczeni terapią systemową:1
- Leczenie pierwszej linii:
- Atezolizumab + bewacyzumab – preferowana opcja dla pacjentów z marskością wątroby w klasie A według Child-Pugh i stanem sprawności ECOG 0-1.12
- Tremelimumab + durwalumab – alternatywa dla pacjentów, którzy nie mogą otrzymać bewacyzumabu.1
- Lenvatinib lub sorafenib – alternatywne opcje pierwszej linii.1
- Leczenie drugiej linii (po niepowodzeniu leczenia pierwszej linii):
- Regorafenib, kabozantynib lub ramucirumab (u pacjentów z AFP ≥ 400 ng/ml) – po niepowodzeniu leczenia sorafenibem.1
- Niwolumab z ipilimumabem lub pembrolizumab – alternatywne opcje drugiej linii.1
Schyłkowe stadium HCC (BCLC D)
Pacjenci ze schyłkowym stadium HCC (BCLC D), charakteryzującym się bardzo złym stanem ogólnym (ECOG > 2) i/lub zaawansowaną niewydolnością wątroby (klasa C według Child-Pugh), są zazwyczaj leczeni objawowo w ramach opieki paliatywnej.1
- Opieka paliatywna – skupia się na łagodzeniu bólu, poprawie odżywienia i wsparciu psychologicznym.
- Radioterapia paliatywna – może być stosowana w celu złagodzenia bólu u pacjentów z przerzutami do kości.
Leczenie nawrotów
HCC może nawrócić po leczeniu. Wskaźniki nawrotów po resekcji chirurgicznej sięgają 70% w ciągu 5 lat.1 Leczenie nawrotów zależy od wielu czynników, w tym miejsca nawrotu, wcześniejszych terapii i funkcji wątroby.1
Opcje leczenia nawrotów HCC obejmują:1
- Ponowną resekcję – u pacjentów z zachowaną funkcją wątroby i ograniczonym nawrotem.
- Przeszczepienie wątroby – jeśli spełnione są kryteria mediolańskie.
- Leczenie ablacyjne – dla małych nawrotowych guzów.
- TACE – dla nawrotów wieloogniskowych.
- Terapię systemową – dla nawrotów z przerzutami pozawątrobowymi.
Nowe kierunki w leczeniu HCC
Badania kliniczne koncentrują się na opracowaniu nowych terapii dla HCC, które mogłyby poprawić wyniki leczenia pacjentów z tym nowotworem:1
- Nowe kombinacje immunoterapii – badania nad nowymi kombinacjami inhibitorów punktów kontrolnych immunologicznych, które mogą zwiększyć odpowiedź na leczenie.1
- Kombinacje TACE z immunoterapią – badania LEAP-012 i EMERALD-1 wykazały, że dodanie immunoterapii i terapii celowanej do TACE poprawia przeżycie wolne od progresji u pacjentów z nieresekcyjnym HCC.12
- Terapia adjuwantowa – badanie IMbrave050 fazy III wykazało skuteczność atezolizumabu w połączeniu z bewacyzumabem jako terapii adjuwantowej u pacjentów z HCC po resekcji chirurgicznej lub ablacji.1
- Histotrypsia – nowa technologia zatwierdzona w 2023 roku przez FDA do leczenia guzów wątroby, wykorzystująca ultradźwięki do niszczenia tkanki nowotworowej.1
Podsumowanie
Leczenie raka wątrobowokomórkowego wymaga podejścia wielodyscyplinarnego, a wybór optymalnej metody terapeutycznej zależy od stadium zaawansowania nowotworu, funkcji wątroby i ogólnego stanu zdrowia pacjenta. W leczeniu wczesnego stadium HCC preferowane są metody chirurgiczne, takie jak resekcja i przeszczepienie wątroby, które dają szansę na wyleczenie. Dla pacjentów, którzy nie kwalifikują się do leczenia chirurgicznego, dostępne są techniki ablacyjne i terapie lokoregionalne. Pacjenci z zaawansowanym HCC są leczeni terapią systemową, w tym immunoterapią i terapią celowaną, które wykazują obiecujące wyniki w wydłużaniu przeżycia.12
Postępy w leczeniu systemowym, szczególnie wprowadzenie immunoterapii i nowych terapii celowanych, znacząco zmieniły perspektywy dla pacjentów z zaawansowanym HCC. Kombinacja atezolizumabu z bewacyzumabem stała się nowym standardem leczenia pierwszej linii, a nowe badania nad kombinacjami immunoterapii i terapii celowanych oraz leczeniem adjuwantowym po resekcji lub ablacji mogą dalej poprawić wyniki leczenia pacjentów z tym trudnym do leczenia nowotworem.12
Kolejne rozdziały
Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.
Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.