Rak tarczycy – Patofizjologia i mechanizm

Rak tarczycy
Patofizjologia i mechanizm

Rak tarczycy, będący jednym z najczęstszych nowotworów złośliwych układu endokrynnego, charakteryzuje się złożoną molekularną patogenezą, w której kluczową rolę odgrywają zaburzenia szlaków sygnałowych MAPK i PI3K/AKT. Mutacje takie jak BRAF-V600E (obecna w około 45% przypadków raka brodawkowatego tarczycy – PTC) oraz mutacje RAS, PIK3CA i inaktywacja PTEN są fundamentalne dla inicjacji i progresji różnych typów raka tarczycy, w tym PTC, FTC, MTC i anaplastycznego raka tarczycy (ATC). Mutacje promotora TERT oraz zmiany epigenetyczne, takie jak hipermetylacja genów supresorowych, dodatkowo nasilają agresywność i oporność na leczenie, w tym utratę awidności do radiojodu. Wysoki ładunek mutacyjny i akumulacja mutacji somatycznych, zwłaszcza w ATC, wskazują na konieczność wieloczynnikowego podejścia terapeutycznego. Warto podkreślić, że dawka promieniowania powyżej 0,05-0,1 Gy zwiększa ryzyko rozwoju PTC, szczególnie u osób młodszych.

Patofizjologia raka tarczycy

Główne szlaki sygnałowe w patogenezie raka tarczycy
Główne zmiany genetyczne w raku tarczycy
Zmiany epigenetyczne w raku tarczycy

Mikrootoczenie guza w raku tarczycy

Progresja raka tarczycy

Patogeneza poszczególnych typów raka tarczycy

Brodawkowaty rak tarczycy (PTC)
Pęcherzykowy rak tarczycy (FTC)
Rdzeniasty rak tarczycy (MTC)
Anaplastyczny rak tarczycy (ATC)

Inne czynniki wpływające na patogenezę raka tarczycy

Układ immunologiczny a rak tarczycy
Zmiany metaboliczne w raku tarczycy

Implikacje terapeutyczne i strategie leczenia

Oporność na leczenie i strategie jej przezwyciężania
Kolejne rozdziały

Patofizjologia raka tarczycy

Rak tarczycy jest jednym z najczęstszych nowotworów złośliwych układu endokrynnego. W ostatnich latach nastąpił znaczący postęp w zrozumieniu molekularnej patogenezy tego nowotworu, czego najlepszym przykładem jest wyjaśnienie fundamentalnej roli kilku głównych szlaków sygnałowych i powiązanych z nimi zaburzeń molekularnych. Kluczowe dla tych mechanizmów są zmiany genetyczne i epigenetyczne w tych szlakach, takie jak mutacje, amplifikacje genów i nieprawidłowa metylacja genów.¹²³

Główne szlaki sygnałowe w patogenezie raka tarczycy

Molekularna patogeneza większości raków tarczycy obejmuje dysregulację szlaków sygnałowych: kinazy aktywowanej mitogenem (MAPK) oraz kinazy 3-fosfatydyloinozytolu (PI3K)/AKT. Aktywacja MAPK jest uważana za kluczową dla inicjacji raka brodawkowatego tarczycy (PTC) poprzez mutacje punktowe genów BRAF i RAS lub fuzje genowe RET/PTC i TRK. Z kolei aktywacja PI3K/AKT jest uznawana za krytyczną w inicjacji raka pęcherzykowego tarczycy (FTC) i może być wywoływana przez aktywujące mutacje w RAS, PIK3CA i AKT1, a także przez inaktywację PTEN, który negatywnie reguluje ten szlak.¹

Progresja i odróżnicowanie do niskozróżnicowanego i anaplastycznego raka tarczycy obejmuje szereg dodatkowych mutacji wpływających na inne szlaki sygnałowe, takie jak p53 i Wnt/β-katenina. Ostatnio opisano mutacje promotora TERT we wszystkich typach histologicznych raka tarczycy, ze znacznie wyższą częstością występowania w agresywnych i niezróżnicowanych guzach, co wskazuje na ich rolę w progresji raka tarczycy.²

Główne zmiany genetyczne w raku tarczycy

Zidentyfikowano liczne zmiany genetyczne, które odgrywają fundamentalną rolę w onkogenezie różnych typów raka tarczycy. Wyróżniającym się przykładem jest mutacja punktowa T1799A genu BRAF, która powoduje ekspresję zmutowanego białka BRAF-V600E i konstytutywną aktywację tej kinazy serynowo-treoninowej. Mutacja BRAF-V600E występuje w około 45% przypadków PTC.²

Wymóg BRAF-V600E do utrzymania wzrostu guza został początkowo wykazany w modelu ksenograftu. Wcześniejsze kompleksowe badanie wieloośrodkowe wykazało silny związek BRAF-V600E z niekorzystnymi wynikami kliniczno-patologicznymi PTC, w tym agresywnymi cechami patologicznymi, zwiększoną nawrotowością, utratą awidności do radiojodu i niepowodzeniami leczenia. Myszy transgeniczne BRAF-V600E również rozwijały agresywnego PTC.³

Mutacje RAS powodują utratę aktywności GTPazy, blokując RAS w konstytutywnie aktywnym stanie związanym z GTP. Częste występowanie mutacji RAS w gruczolaku pęcherzykowym tarczycy (FTA), domniemanej zmianie przedrakowej, sugeruje, że aktywowany RAS może odgrywać rolę we wczesnej tumorygenezie komórek pęcherzykowych tarczycy.⁴

Mutacje lub delecje genu supresorowego PTEN są klasycznymi zmianami genetycznymi, które aktywują szlak PI3K/AKT i stanowią genetyczną podstawę tumorygenezy komórek pęcherzykowych tarczycy w zespole Cowdena. Preferencyjne występowanie tych mutacji w PDTC i ATC, które są najbardziej agresywnymi rakami tarczycy, sugeruje, że mogą one odgrywać rolę w progresji i agresywności raka tarczycy.⁴

Zmiany epigenetyczne w raku tarczycy

Nieprawidłowa metylacja genów jest epigenetycznym znakiem rozpoznawczym ludzkiego raka, który jest również powszechny w raku tarczycy. Zwykle prowadzi do wyciszenia genu, gdy występuje w regionach promotorowych. Mutacja BRAF-V600E jest związana z hipermetylacją kilku genów supresorowych nowotworów, w tym inhibitora metaloproteinaz tkankowych 3 (TIMP3), SLC5A8, kinazy 1 białka związanego ze śmiercią (DAPK1) i receptora kwasu retinowego-β (RARB).⁵

Ostatnie badanie mikromacierzy metylacji DNA ujawniło szeroką hipermetylację genów w całym genomie, napędzaną sygnalizacją BRAF-V600E w komórkach PTC. Tumorogeneza tarczycy zapośredniczona przez MAPK obejmuje szeroki zakres wtórnych zmian molekularnych, które synergizują i wzmacniają onkogenną aktywność tego szlaku, takich jak hipermetylacja i hipometylacja całego genomu.⁵

Mikrootoczenie guza w raku tarczycy

Komórki raka tarczycy i komórki zrębu, takie jak fibroblasty i makrofagi, wytwarzają białka, które tworzą pętle sygnalizacji parakrynnej i autokrynnej. Wtórne zmiany molekularne w mikrośrodowisku macierzy zewnątrzkomórkowej (ECM) guza, wywołane nieprawidłową sygnalizacją szlaku MAPK, odgrywają ważną rolę w patogenezie raka tarczycy.⁶

Szlak PI3K/AKT również odgrywa fundamentalną rolę w tumorygenezie tarczycy. Rolę AKT1 w tumorygenezie tarczycy wykazano również in vivo, ponieważ występowanie guzów tarczycy było zmniejszone u myszy Pten+/Akt2-/-. Hamowanie proliferacji komórek raka tarczycy przez inhibitory szlaku PI3K/AKT było zależne od obecności zmian genetycznych w szlaku PI3K/AKT, co sugeruje, że komórki raka tarczycy zawierające takie zmiany genetyczne stały się zależne od nadmiernej aktywacji tego szlaku.⁶

Progresja raka tarczycy

Progresja raka tarczycy jest procesem akumulacji zmian genetycznych i epigenetycznych z odpowiednimi postępującymi zaburzeniami szlaków sygnałowych. Akumulacja zmian genetycznych podczas progresji guza tarczycy jest prawdopodobnie najlepiej zilustrowana przez zmiany genetyczne członków szlaku PI3K/AKT.⁷

Współistnienie wielu zmian genetycznych u członków szlaku MAPK również występuje, czego przykładem jest jednoczesna obecność mutacji BRAF-V600E, mutacji RAS i RET/PTC w agresywnym nawracającym PTC i ATC. Stąd przekonujące jest zaproponowanie, że proces progresji raka tarczycy jest procesem postępującej akumulacji wielu zmian genetycznych, które synergistycznie współpracują, aby wzmocnić ich onkogenność.⁷

Patogeneza poszczególnych typów raka tarczycy

Brodawkowaty rak tarczycy (PTC)

Brodawkowaty rak tarczycy jest najczęstszą formą raka tarczycy i najczęstszą formą raka tarczycy wynikającą z narażenia na promieniowanie. PTC pojawia się jako nieregularna masa stała lub torbiel lub guzek w normalnym miąższu tarczycy. Pomimo swoich dobrze zróżnicowanych cech, rak brodawkowaty może być jawnie lub minimalnie inwazyjny. W rzeczywistości guzy te mogą łatwo rozprzestrzeniać się na inne narządy. Guzy brodawkowate mają skłonność do inwazji naczyń limfatycznych, ale rzadziej naczyń krwionośnych.¹

W raku brodawkowatym tarczycy (PTC) pojedyncza mutacja BRAF (genu kodującego kinazę B-type Raf) (V600E) jest odpowiedzialna za chorobę u 40-50% pacjentów, szczególnie u starszych osób i jest związana z gorszym wynikiem kliniczno-patologicznym. Inną ważną przyczyną PTC są rearanżacje receptora kinazy tyrozynowej RET (RET/PTC), które stanowią rekombinację promotora i domeny N-końcowej genu partnerskiego z regionem C-końcowym genu RET, co prowadzi do powstania genu chimerycznego z produktem białkowym zawierającym konstytutywnie aktywowaną kinazę tyrozynową RET, odpowiedzialną za 20-30% pacjentów, szczególnie młodszych lub po ekspozycji na promieniowanie.¹

Mutacja w genie BRAF prowadząca do powstania białka BRAF V60E jest powszechna w raku brodawkowatym tarczycy. Mutacja BRAF V600E jest związana z agresywnymi cechami kliniczno-patologicznymi raka brodawkowatego tarczycy, w tym przerzutami do węzłów chłonnych, inwazją pozatarczycową i utratą awidności do radiojodu, co może prowadzić do niepowodzenia leczenia radiojodem i nawrotu choroby.²

Istnieje również wyraźny związek między ekspozycją na promieniowanie (z radioterapii lub opadu radioaktywnego) a częstością występowania raka brodawkowatego tarczycy. Dwoma głównymi czynnikami ryzyka rozwoju raka tarczycy wywołanego promieniowaniem są dawka promieniowania dostarczona do gruczołu tarczycowego i wiek w momencie ekspozycji. Ryzyko wzrasta u osób narażonych na średnią dawkę powyżej 0,05-0,1 Gy (50-100 mGy).³⁴

Pęcherzykowy rak tarczycy (FTC)

Patogeneza FTC jest mniej zrozumiała. Translokacja chromosomowa między czynnikiem transkrypcyjnym PAX8 a receptorem gamma aktywowanym przez proliferatory peroksysomów (PPARgamma) występuje u 30-50% pacjentów; jednak obecność PAX8-PPARgamma jest również wykazywana w gruczolaków pęcherzykowych. Dlatego nie ma pełnego dowodu, że PAX8-PPARgamma jest przyczyną FTC. Innym odkryciem w FTC są mutacje genu RAS, które wykluczają rearanżacje PAX8-PPARgamma. Kilka genów, takich jak TRgamma, PTEN, PKAR1A, DDIT3, ARG2, ITM1 i C1orf24 – niektóre odkryte technikami różnicowej ekspresji genów – zostało niedawno zaangażowanych w patogenezę FTC.¹

FTC jest mniej powszechny niż rak brodawkowaty tarczycy. Większość raków pęcherzykowych tarczycy prawdopodobnie pochodzi z jednego klonu komórek. Ponadto aktywacja onkogenów jest powszechna.¹

FTC występuje w nieco starszej grupie wiekowej niż rak brodawkowaty tarczycy i jest również mniej powszechny u dzieci. W przeciwieństwie do raka brodawkowatego tarczycy, rak pęcherzykowy tarczycy występuje tylko rzadko po ekspozycji na promieniowanie. Zgon z powodu raka pęcherzykowego tarczycy jest często związany ze stopniem inwazji naczyniowej. Wiek jest również ważnym czynnikiem w odniesieniu do prognozy. Pacjenci powyżej 55 roku życia często mają bardziej agresywną chorobę niż młodsi pacjenci z rakiem pęcherzykowym i zazwyczaj guz nie gromadzi jodu tak dobrze jak u młodszych pacjentów.¹

Inwazja do struktur naczyniowych (żył i tętnic) w obrębie gruczołu tarczowego jest powszechna. Rozprzestrzenianie się odległe (do płuc lub kości) jest rzadkie, ale częstsze niż w przypadku raka brodawkowatego. Komórki raka pęcherzykowego absorbują jod i dlatego mogą być celem śmierci poprzez podanie toksycznego izotopu (I-131).²

Rdzeniasty rak tarczycy (MTC)

Rdzeniasty rak tarczycy (MTC) wywodzi się z parafolikularnych komórek C gruczołu tarczowego. Mutacje proto-onkogenu RET są zaangażowane w patogenezę MTC. Aktywujące mutacje linii zarodkowej tego genu stwierdzono w około 88-98% rodzinnych MTC, natomiast somatyczne mutacje genu RET wykryto w około 23-70% form sporadycznych. Głównym mechanizmem molekularnym leżącym u podstaw tumorygenezy MTC jest nieprawidłowa aktywacja sygnalizacji RET (która jest spowodowana mutacjami RET), których nie ma w guzach pochodzących z komórek pęcherzykowych tarczycy.¹²

Anaplastyczny rak tarczycy (ATC)

Anaplastyczny rak tarczycy (ATC) jest rzadką i agresywną formą nowotworu złośliwego tarczycy, która stanowi znaczące wyzwanie w diagnozie i leczeniu. ATC jest rzadkim i agresywnym guzem wywodzącym się z komórek pęcherzykowych gruczołu tarczowego, podobnie jak dobrze zróżnicowany rak tarczycy (WDTC). Jednak komórki ATC pozbawione są jakichkolwiek cech biologicznych pierwotnych komórek pęcherzykowych, takich jak wychwyt jodu i synteza tyreoglobuliny.¹²

Współczesne badania wykorzystujące sekwencjonowanie wysokiej przepustowości rzuciły światło na genetyczną sygnaturę ATC. Wysoki ładunek mutacyjny wynikający z akumulacji różnych mutacji somatycznych jest istotną cechą. Wysunięto hipotezę, że ATC rozwija się z DTC (zróżnicowanego raka tarczycy) poprzez zmiany genetyczne powodujące transformację anaplastyczną. Niemniej jednak, większość guzów tarczycy z mutacjami BRAF lub RAS ma niskie ryzyko, co pokazuje, że te podstawowe mutacje onkogenne są niewystarczające do wywołania ATC.²³

Dlatego uważa się, że do rozwoju ATC konieczne są liczne trafienia genetyczne; mutacja w jednym z kluczowych genów kierowców onkogennych odpowiedzialnych za zróżnicowany rak tarczycy i dodatkowe szkodliwe zmiany genetyczne doprowadzą do transformacji ATC. Mutacja TP53 jest częstsza w ATC niż we wszystkich innych zaawansowanych/agresywnych typach TC, w tym zarówno PDTC, jak i PTC wysokiego stopnia.²³

Biorąc pod uwagę, że przejście anaplastyczne wymaga wielu zmian genetycznych, oczekuje się, że większość przypadków ATC przejdzie fazę zróżnicowaną, niezależnie od tego, czy DTC zostanie wykryte podczas badania histologicznego. Jednak brak typowych mutacji onkogennych w tych guzach i szybka akumulacja licznych mutacji w guzach z deficytami naprawy DNA mogą sprzyjać de novo powstawaniu ATC ze zdrowych komórek pęcherzykowych.³³

Inne czynniki wpływające na patogenezę raka tarczycy

Układ immunologiczny a rak tarczycy

Układ odpornościowy odgrywa kluczową rolę w rozwoju i progresji guza, z dwukierunkowym oddziaływaniem, które może hamować lub promować wzrost guza. Zmienione przeprogramowanie metaboliczne w raku może zarówno pozbawiać limfocyty T niezbędnych składników odżywczych dla aktywności przeciwnowotworowej, jak i indukować polaryzację immunosupresyjnych podzbiorów limfocytów T, prowadząc do dysfunkcji limfocytów T i osłabienia odporności przeciwnowotworowej, umożliwiając rakowi ucieczkę przed układem immunologicznym i proliferację.⁷

Wyniki badań podkreślają głęboki wpływ przeprogramowania metabolicznego na makrofagi związane z guzem (TAM), podkreślając ich znaczącą rolę w mikrośrodowisku guza. Plastyczność metaboliczna komórek nowotworowych stanowi główne wyzwanie w opracowywaniu skutecznych strategii ukierunkowanych na metabolizm komórek rakowych.⁸

Zmiany metaboliczne w raku tarczycy

Rak tarczycy jest powszechnym nowotworem złośliwym układu endokrynnego. Potencjalne strategie terapeutyczne były ukierunkowane na kinazy RET/PTC i BRAF, ale ich skuteczność jest ograniczona przez oporność. Komórki raka tarczycy wykazują unikalne zmiany metaboliczne, takie jak zwiększona glikoliza i metabolizm aminokwasów, które przyczyniają się do ich wzrostu i przeżycia. Oporność na inhibitory kinazy tyrozynowej w raku tarczycy jest związana z adaptacjami metabolicznymi w komórkach nowotworowych, takimi jak przejście na fosforylację oksydacyjną.¹

Mikrośrodowisko guza, w tym fibroblasty związane z rakiem i komórki śródbłonka, odgrywa kluczową rolę w progresji raka tarczycy poprzez interakcje metaboliczne. Dysregulacja szlaków sygnałowych i interakcje z mikrośrodowiskiem guza (TME) przyczyniają się do indukcji i koordynacji szlaków metabolicznych w raku tarczycy. Ponadto komórki macierzyste raka odgrywają kluczową rolę w przekształcaniu metabolicznym komórek raka tarczycy.²

Znakiem rozpoznawczym metabolizmu raka tarczycy jest zwiększenie regulacji GLUT, takich jak GLUT1 i GLUT3, które ułatwiają wchłanianie glukozy do komórek nowotworowych. Ponadto komórki raka tarczycy wykazują zwiększoną ekspresję kluczowych enzymów glikolitycznych, w tym heksokinazy 2 (HK2), fosfofruktokinazy (PFK) i dehydrogenazy mleczanowej (LDH), które przyczyniają się do wyższego poziomu przepływu glikolitycznego. Badania wykazały, że aktywacja onkogennych szlaków sygnałowych, takich jak szlak PI3K/AKT/ssaczy cel rapamycyny (mTOR) i szlak MAPK, może napędzać regulację w górę enzymów glikolitycznych w komórkach raka tarczycy.³

Ponadto hipoksyczne mikrośrodowisko guza (TME), które jest powszechną cechą guzów litych, może również zwiększać glikolizę w komórkach raka tarczycy poprzez stabilizację czynnika indukowanego hipoksją 1 (HIF-1), czynnika transkrypcyjnego, który promuje ekspresję enzymów glikolitycznych. Glikoliza została zaangażowana w rozwój opornego raka tarczycy, ponieważ odgrywa kluczową rolę w adaptacji metabolicznej komórek nowotworowych do stresu wywołanego leczeniem.⁴

W raku tarczycy, zwiększony transport i metabolizm aminokwasów przyczyniają się do wzrostu i przeżycia komórek nowotworowych. W szczególności zaobserwowano zwiększoną ekspresję transportera aminokwasów L-typu 1 (LAT1) w raku tarczycy, ułatwiającą wchłanianie niezbędnych aminokwasów, takich jak leucyna, do wykorzystania w syntezie białek i produkcji energii.⁴

Implikacje terapeutyczne i strategie leczenia

Zrozumienie molekularnej patogenezy raka tarczycy ma duże znaczenie dla opracowania skuteczniejszych strategii leczenia. Te niedawne odkrycia molekularne zapewniają bezprecedensowe możliwości dalszych badań i rozwoju klinicznego nowych strategii leczenia opartych na podstawach molekularnych dla raka tarczycy.⁷⁴

Wiele z tych zmian molekularnych stanowi nowe molekularne markery diagnostyczne i prognostyczne oraz cele terapeutyczne dla raka tarczycy, które stwarzają bezprecedensowe możliwości dla dalszych badań i rozwoju klinicznego nowych strategii leczenia tego raka.³

Zaburzenia regulacyjne genów tarczycy związanych z metabolizmem jodu i związana z tym utrata awidności radiojodu w raku tarczycy promowana przez BRAF-V600E jest unikalnym procesem patologicznym molekularnym w raku tarczycy, który powoduje niepowodzenie leczenia radiojodem.⁴

Ostatnie badania wykazały, że podtypy brodawkowatego raka tarczycy wykazują różne cechy molekularne i odpowiedzi na leczenie. Te odkrycia doprowadziły do opracowania terapii celowanych i immunoterapii dla różnych podtypów raka tarczycy, dostosowanych do ich specyficznych zmian molekularnych.³

Terapia przeciwnowotworowa została zrewolucjonizowana przez leczenie immunoonkologiczne. Sekwencjonowanie o wysokiej przepustowości utorowało drogę terapiom celowanym, ujawniając zmiany molekularne w ATC. Ponadto, entuzjazm nastąpił po zatwierdzeniu terapii łączącej inhibitor białka BRAF dabrafenib z inhibitorem kinazy aktywowanej mitogenami regulowanej sygnałem zewnątrzkomórkowym (MEK) trametynib, do stosowania u pacjentów z nieoperacyjnym lub przerzutowym ATC BRAF V600E-pozytywnym.³

Oporność na leczenie i strategie jej przezwyciężania

Podgrupa raków tarczycy występuje w zaawansowanym stadium lub z odróżnicowanym obrazem histologicznym i ma ograniczoną odpowiedź na standardową terapię. Guzy zawierające mutację BRAF V600E mogą być leczone inhibitorami BRAF; jednak odpowiedź na leczenie jest często krótkotrwała z powodu wielu kompensacyjnych mechanizmów oporności. Jednym z trybów oporności jest przejście do alternatywnego stanu komórkowego, który w rzadkich przypadkach może odpowiadać odróżnicowaniu guza.¹

Sekwencjonowanie DNA i profilowanie ekspresji RNA pokazują, że guzy tarczycy, które ulegają odróżnicowaniu po inhibicji BRAF, są wzbogacone w znane zmiany genetyczne, które pośredniczą w oporności na blokadę BRAF i mogą również napędzać odróżnicowanie guza, w tym mutacje w szlakach PI3K/AKT/MTOR (PIK3CA, MTOR), MAP/ERK (MET, NF2, NRAS, RASA1), kompleksie remodelowania chromatyny SWI/SNF (ARID2, PBRM1) i szlakach JAK/STAT (JAK1).¹

Biorąc pod uwagę te ustalenia, niedawne badania oceniały skuteczność terapii dwucelowych; jednak ciągły brak długoterminowej kontroli guza ilustruje złożony i wieloczynnikowy charakter tych mechanizmów kompensacyjnych. Przejście do stanu immunosupresji jest kolejnym korelatem oporności na inhibitor BRAF i odróżnicowania guza, sugerując możliwą rolę jednoczesnej terapii celowanej z immunoterapią.²

Badania nad połączoną terapią celowaną i immunoterapią są w toku, ale wczesne wyniki z inhibitorami punktów kontrolnych, terapiami wirusowymi i CAR T-komórkami sugerują zwiększoną przeciwnowotworową aktywność immunologiczną przy tych kombinacjach. Mechanizmy leżące u podstaw transformacji anaplastycznej nie są w pełni zrozumiałe, wymagając badań cytologicznych i molekularnych w celu dalszego wglądu.²

Zmiany molekularne związane z ATC i uważane za przyczyniające się do jego patogenezy obejmują aneuploidię, zwiększoną liczbę kopii, a także mutacje wpływające na p53, bcl-2, cyklinę D1, β-kateninę, Met, c-myc, Nm23 i Ras. Zidentyfikowano szereg mutacji i mechanizmów kompensacyjnych pośredniczących w ominięciu blokady BRAF przez komórki raka tarczycy. Mutacje te mogą być pierwotne (już obecne w guzie) lub wtórne (nabyte w trakcie leczenia).³

Innym mechanizmem oporności jest przejście do alternatywnego stanu komórkowego z powodu wybiórczych nacisków wywieranych przez terapię celowaną. W przypadku transformacji anaplastycznej po leczeniu inhibicją BRAF, możliwe jest, że selektywne naciski wywierane przez inhibicję BRAF przyczyniły się do tego procesu.³

Te odkrycia sugerują, że w niektórych przypadkach selektywny nacisk wywołany przez inhibicję BRAF może promować rozrost, na przykład, subklonów zmutowanych w PIK3CA i ostateczną transformację anaplastyczną, chociaż niemożliwe jest stwierdzenie na pewno, że nie doszłoby do tego bez terapeutycznej inhibicji BRAF.⁴

Ogólnie rzecz biorąc, zmiany te reprezentują mikrśrodowisko immunosupresyjne obserwowane zarówno w oporności na inhibitor BRAF, jak i w ewolucji anaplastycznej, i mogą stanowić potencjalny cel dla przyszłej terapii wielomodalnej. Mechanizmy te obejmują mutacje wpływające na ścieżki PI3K/AKT (PIK3CA, MTOR), MAPK/ERK (amplifikacje MET, NF2, NRAS, RASA1), kompleks remodelowania chromatyny SWI/SNF (ARID2, PBMR1) i ścieżki JAK/STAT (JAK1).⁴⁵

Dalsze badania kliniczne są potrzebne do przetestowania rzeczywistej skuteczności tych nowych immunoterapii z terapią celowaną.⁵

Kolejne rozdziały

Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.

Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.

Materiały źródłowe

#1 Molecular pathogenesis and mechanisms of thyroid cancer
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3791171/
Thyroid cancer is a common endocrine malignancy. There has been exciting progress in understanding its molecular pathogenesis in recent years, as best exemplified by the elucidation of the fundamental role of several major signalling pathways and related molecular derangements. Central to these mechanisms are the genetic and epigenetic alterations in these pathways, such as mutation, gene copy-number gain and aberrant gene methylation. Many of these molecular alterations represent novel diagnostic and prognostic molecular markers and therapeutic targets for thyroid cancer, which provide unprecedented opportunities for further research and clinical development of novel treatment strategies for this cancer. […] The primary molecular mechanism underlying MTC tumorigenesis is the aberrant activation of RET signalling (which is caused by RET mutations), which are not present in follicular thyroid cell-derived tumours. The molecular pathogenesis of follicular thyroid cell-derived tumours is the focus of this Review.
#1 Update on Fundamental Mechanisms of Thyroid Cancer
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7082927/
The incidence of thyroid cancer (TC) has increased worldwide over the past four decades. […] This review discusses the molecular mechanisms associated to the pathogenesis of different types of TC and their clinical relevance. […] In the last 30 years, the availability of the genome sequence has produced much progress in elucidating the molecular mechanisms underlying TC. […] The molecular pathogenesis of the majority of TC involves dysregulation of the mitogen-activated protein kinase (MAPK) and phosphatidylinositol-3 kinase (PI3K)/AKT signaling pathways. […] MAPK activation is considered to be crucial for PTC initiation, through point mutations of the BRAF and RAS genes or gene fusions of RET/PTC and TRK. […] On the other hand, PI3K/AKT activation is thought to be critical in FTC initiation and can be triggered by activating mutations in RAS, PIK3CA, and AKT1 as well as by inactivation of PTEN, which negatively regulates this pathway.
#1 Papillary Thyroid Carcinoma: Practice Essentials, Pathophysiology, Etiology
https://emedicine.medscape.com/article/282276-overview
Papillary thyroid carcinoma (PTC) is the most common form of well-differentiated thyroid cancer, and the most common form of thyroid cancer to result from exposure to radiation. Papillary carcinoma appears as an irregular solid or cystic mass or nodule in a normal thyroid parenchyma. […] Despite its well-differentiated characteristics, papillary carcinoma may be overtly or minimally invasive. In fact, these tumors may spread easily to other organs. Papillary tumors have a propensity to invade lymphatics but are less likely to invade blood vessels. […] Several chromosomal rearrangements have been identified in papillary thyroid carcinoma. The first oncogenic events identified in papillary thyroid carcinoma were chromosomal rearrangements involving the rearranged during transfection (RET) proto-oncogene, which arises from a paracentric inversion of chromosome 10.
#1 SciELO Brazil – Pathogenesis of differentiated thyroid cancer (papillary and follicular) Pathogenesis of differentiated thyroid cancer (papillary and follicular)
https://www.scielo.br/j/abem/a/jdv97CmhtTbMmyzKbHpCpvv/?lang=en
Differentiated thyroid cancers (papillary – PTC and follicular – FTC) are the most common endocrine malignancies. The recent progresses in the understanding of PTC and FTC pathogenesis are summarized in this review. In PTC, a single mutation of BRAF (the gene for the B-type Raf kinase) (V600E) is responsible for the disease in 40-50% of patients, especially in older people and is associated with a poorer clinicopathological outcome. […] Another important cause of PTC is rearrangements of the RET tyrosine kinase receptor (RET/PTC), which represent a recombination of the promoter and N-terminal domain of a partner gene with the C-terminal region of the RET gene, resulting in a chimeric gene with a protein product containing a constitutively activated RET tyrosine kinase, responsible for 20-30% patients, specially the younger or after radiation. The pathogenesis of FTC is less understood. A chromosomal translocation between the transcription factor PAX8 and the peroxisome proliferator-activated receptorgamma (PPARgamma) occurs in 30-50% of patients; however, the presence of PAX8-PPARgamma is also demonstrated in follicular adenomas. Therefore, there is no complete evidence that PAX8-PPARgamma is the cause of FTC. […] Another finding in FTC is mutations on the RAS gene, which excludes PAX8-PPARgamma rearrangements. Several genes, as TRgamma, PTEN, PKAR1A, DDIT3, ARG2, ITM1 and C1orf24 – some discovered by techniques of differential gene expression -, have been recently implicated in the pathogenesis of FTC.
#1 Follicular thyroid cancer (including oncocytic carcinoma of the thyroid) – UpToDate
https://www.uptodate.com/contents/overview-of-follicular-thyroid-cancer
Follicular thyroid cancer is less common than papillary thyroid cancer. […] The molecular pathogenesis, clinical features, diagnosis, and prognostic features of follicular thyroid cancer will be provided here. […] Most follicular thyroid cancers are probably of monoclonal origin. In addition, oncogene activation is common.
#1 Follicular Thyroid Cancer
https://www.thyroidcancer.com/thyroid-cancer/follicular
Follicular thyroid cancer is the second most common type of thyroid cancer, making up about 10 to up to 15% of all thyroid cancers. Follicular carcinoma (also called Follicular thyroid cancer) is called a well differentiated thyroid cancer like papillary thyroid cancer, but it is typically a bit more malignant (aggressive) than papillary cancer. Follicular thyroid cancer occurs in a slightly older age group than papillary thyroid cancer does and is also less common in children. In contrast to papillary thyroid cancer, follicular thyroid cancer occurs only rarely after radiation exposure. Death from follicular thyroid cancer is often related to the degree of vascular invasion. Age is also an important factor in terms of prognosis. Patients over 55 year of age often have a more aggressive disease than younger patients with follicular cancer and typically the tumor does not concentrate iodine as well as in younger patients. Vascular invasion is often characteristic for follicular thyroid cancer and therefore distant metastasis is more common than in papillary thyroid cancer. Distant spread may occur even if the cancer within the thyroid is small. Lung, bone, brain, liver, bladder, and skin are potential sites of distant spread. Lymph node involvement in cases of follicular thyroid cancer is far less common (only 8-10%) compared to that of papillary thyroid cancer.
#1 Epigenetics in Medullary Thyroid Cancer: From Pathogenesis to Targeted Therapy
https://www.eurekaselect.com/article/76554
Medullary thyroid carcinoma (MTC) originates from the parafollicular C cells of the thyroid gland. Mutations of the RET proto-oncogene are implicated in the pathogenesis of MTC. Germline activating mutations of this gene have been reported in about 8898% of familial MTCs, while somatic mutations of RET gene have been detected in about 23-70% of sporadic forms. […] Although these genetic events are well characterized, much less is known about the role of epigenetic abnormalities in MTC. […] The present review reports a detailed description of epigenetic abnormalities (DNA methylation, histone modifications and miRNA profile), probably involved in the pathogenesis and progression of MTC. […] Taking into account the reversibility of epigenetic alterations and the recent development in this field, epigenetic therapy may emerge for clinical use in the near future for patients with advanced MTC.
#1 Anaplastic thyroid cancer: Pathogenesis, prognostic factors and genetic landscape (Review)
https://www.spandidos-publications.com/10.3892/mco.2023.2695?text=fulltext
Anaplastic thyroid cancer (ATC) is a rare and aggressive form of thyroid malignancy, presenting significant challenges in diagnosis and treatment. […] Despite advancements, gaps remain in understanding the underlying mechanisms of the disease and establishing standardized treatment guidelines. […] ATC is a rare and aggressive tumor arising from the follicular cells of the thyroid gland, similar to well-differentiated TC (WDTC). However, ATC cells lack any of the biological characteristics of the original follicular cells, such as iodine uptake and thyroglobulin synthesis. […] ATC incidence rates have been reported as unchanged over the last 30 years, and the disease occurs most frequently in older people but has been described in all age groups. […] The presence of coexisting areas of WDTC in approximately one-third of instances of ATC is one piece of evidence that lends support to the concept that ATC develops from WDTC.
#1 Metabolic Reprogramming in Thyroid Cancer
https://www.e-enm.org/journal/view.php?number=2501
Thyroid cancer is a prevalent endocrine malignancy. […] Potential therapeutic strategies have targeted RET/PTC and BRAF kinases, but their efficacy is hampered by resistance. […] Thyroid cancer cells exhibit unique metabolic changes, such as increased glycolysis and amino acid metabolism, which contribute to their growth and survival. […] Resistance to tyrosine kinase inhibitors in thyroid cancer is linked to metabolic adaptations in cancer cells, such as a shift to oxidative phosphorylation. […] The tumor microenvironment, including cancer-associated fibroblasts and endothelial cells, plays a critical role in the progression of thyroid cancer through metabolic interactions. […] This review focuses on the mechanisms of acquired resistance to targeted therapeutic agents in the context of the cancer cell and tumor microenvironment, and explores the promising potential of metabolic reprogramming as a new therapeutic approach.
#1 Genetic alterations in thyroid cancer mediating both resistance to BRAF inhibition and anaplastic transformation | Oncotarget
https://www.oncotarget.com/article/28544/text/
A subset of thyroid cancers present at advanced stage or with dedifferentiated histology and have limited response to standard therapy. […] Tumors harboring the BRAF V600E mutation may be treated with BRAF inhibitors; however, tumor response is often short lived due to multiple compensatory resistance mechanisms. […] One mode of resistance is the transition to an alternative cell state, which on rare occasions can correspond to tumor dedifferentiation. […] DNA sequencing and RNA expression profiling show that thyroid tumors that dedifferentiate after BRAF inhibition are enriched in known genetic alterations that mediate resistance to BRAF blockade, and may also drive tumor dedifferentiation, including mutations in the PI3K/AKT/MTOR (PIK3CA, MTOR), MAP/ERK (MET, NF2, NRAS, RASA1), SWI/SNF chromatin remodeling complex (ARID2, PBRM1), and JAK/STAT pathways (JAK1).
#2 Molecular pathogenesis and mechanisms of thyroid cancer | Nature Reviews Cancer
https://www.nature.com/articles/nrc3431
Thyroid cancer is a common endocrine malignancy, and exciting progress has occurred in recent years in understanding its molecular pathogenesis. […] Genetic and epigenetic alterations are the driving forces of thyroid cancer. Examples of these alterations include mutations in BRAF (BRAF V600E), RAS, PIK3CA, PTEN, TP53, -catenin (CTNNB1), anaplastic lymphoma kinase (ALK) and isocitrate dehydrogenase 1 (IDH1), translocations (RET PTC and paired box 8 (PAX8) peroxisome proliferator-activated receptor- (PPARG)) and aberrant gene methylation. […] At the core of the molecular pathogenesis of thyroid cancer is the uncontrolled activity of various signalling pathways, including the MAPK, PI3KAKT, nuclear factor-B (NF-B), RASSF1 mammalian STE20-like protein kinase 1 (MST1) forkhead box O3 (FOXO3), WNT-catenin, hypoxia-inducible factor 1 (HIF1) and thyroid-stimulating hormone (TSH) TSH receptor (TSHR) pathways.
#2 Update on Fundamental Mechanisms of Thyroid Cancer
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC7082927/
TC progression and dedifferentiation to PDTC and ATC involves a number of additional mutations affecting other cell signaling pathways, such as p53 and Wnt/-catenin. […] More recently, TERT promoter mutations have been described in all the histological TC type, with a significantly higher prevalence in aggressive and undifferentiated tumors, indicating their role in TC progression. […] The molecular pathogenesis of thyroid cancer involves dysregulation of the mitogen-activated protein kinase (MAPK) and phosphatidylinositol-3 kinase (PI3K)/AKT pathways. […] The genomic landscape described by these studies reveals that PTC bears a relatively stable genome, which could explain the usually indolent course of this disease. […] Nonetheless, aggressive PTC may occur and, therefore, additional investigation is necessary in order to early identify those PTCs that will dedifferentiate and become life-threatening.
#2 Molecular pathogenesis and mechanisms of thyroid cancer
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3791171/
The recent progress in understanding the molecular pathogenesis of thyroid cancer has shown great promise for the development of more-effective treatment strategies for thyroid cancer. This has mainly resulted from the identification of molecular alterations, including the genetic and epigenetic alterations of signalling pathways such as the RASRAFMEKMAPKERK pathway (MAPK pathway) and the PI3KAKT pathway which is reshaping thyroid cancer medicine. […] Numerous genetic alterations that have a fundamental role in the tumorigenesis of various thyroid tumours have been identified. A prominent example is the T1799A transverse point mutation of BRAF, which results in the expression of BRAF-V600E mutant protein and causes constitutive activation of this serine/threonine kinase. BRAFV600E mutation occurs in approximately 45% of PTCs.
#2 Papillary Thyroid Carcinoma: Practice Essentials, Pathophysiology, Etiology
https://emedicine.medscape.com/article/282276-overview
RET fusion proteins (the RET/PTC family) appear to play an oncogenic role in approximately 20% of papillary thyroid carcinomas, with RET/PTC1, RET/PTC2, and RET/PTC3 accounting for most cases. […] Evidence also suggests that some molecules that physiologically regulate the growth of the thyrocytes, such as interleukin-1 and interleukin-8, or other cytokines (eg, insulinlike growth factor 1, transforming growth factor beta, epidermal growth factor) could play a role in the pathogenesis of this cancer. […] Mutation in the BRAF gene resulting in the BRAF V60E protein is prominent in papillary thyroid carcinoma. […] The BRAF V600E mutation is associated with aggressive clinicopathological characteristics of papillary thyroid carcinoma, including lymph node metastasis, extrathyroidal invasion, and loss of radioiodine avidity, which may lead to failure of radioiodine treatment and disease recurrence.
#2 Follicular Thyroid Cancer
https://www.thyroidcancer.com/thyroid-cancer/follicular
Invasion into vascular structures (veins and arteries) within the thyroid gland is common. Distant spread (to lungs or bones) is uncommon, but more common than with papillary cancer. […] Follicular carcinomas that are well circumscribed, isolated, minimally invasive, and less than 1cm in a young patient. […] Follicular cancer cells absorb iodine and therefore they can be targeted for death by giving the toxic isotope (I-131). […] There is good evidence that follicular carcinoma (like papillary cancer) responds to thyroid stimulating hormone (TSH) secreted by the pituitary, therefore, exogenous thyroid hormone is given which results in decreased TSH levels and a lower impetus for any remaining cancer cells to grow. Recurrence and mortality rates have been shown to be lower in patients receiving suppression.
#2 Molecular pathogenesis and mechanisms of thyroid cancer
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3791171/
Thyroid cancer is a common endocrine malignancy. There has been exciting progress in understanding its molecular pathogenesis in recent years, as best exemplified by the elucidation of the fundamental role of several major signalling pathways and related molecular derangements. Central to these mechanisms are the genetic and epigenetic alterations in these pathways, such as mutation, gene copy-number gain and aberrant gene methylation. Many of these molecular alterations represent novel diagnostic and prognostic molecular markers and therapeutic targets for thyroid cancer, which provide unprecedented opportunities for further research and clinical development of novel treatment strategies for this cancer. […] The primary molecular mechanism underlying MTC tumorigenesis is the aberrant activation of RET signalling (which is caused by RET mutations), which are not present in follicular thyroid cell-derived tumours. The molecular pathogenesis of follicular thyroid cell-derived tumours is the focus of this Review.
#2 Anaplastic thyroid cancer: Pathogenesis, prognostic factors and genetic landscape (Review)
https://www.spandidos-publications.com/10.3892/mco.2023.2695
Anaplastic thyroid cancer (ATC) is a rare and aggressive form of thyroid malignancy, presenting significant challenges in diagnosis and treatment. […] Despite advancements, gaps remain in understanding the underlying mechanisms of the disease and establishing standardized treatment guidelines. […] ATC is a rare and aggressive tumor arising from the follicular cells of the thyroid gland, similar to well-differentiated TC (WDTC). However, ATC cells lack any of the biological characteristics of the original follicular cells, such as iodine uptake and thyroglobulin synthesis. […] ATC incidence rates have been reported as unchanged over the last 30 years, and the disease occurs most frequently in older people but has been described in all age groups. […] The presence of coexisting areas of WDTC in approximately one-third of instances of ATC is one piece of evidence that lends support to the concept that ATC develops from WDTC.
#2 Anaplastic thyroid cancer: Pathogenesis, prognostic factors and genetic landscape (Review)
https://www.spandidos-publications.com/10.3892/mco.2023.2695?text=fulltext
Recent research using high-throughput sequencing has shed light on the genetic signature of ATC. A high mutational load as a result of the accumulation of various somatic mutations is an essential trait. […] It has been hypothesized that ATC progresses from DTC through genetic alterations causing anaplastic transformation. […] Nonetheless, most thyroid tumors with BRAF or RAS mutations are at low risk, demonstrating that these basic oncogenic mutations are insufficient to trigger ATC. […] Therefore, multiple genetic hits are believed to be necessary for the development of ATC; a mutation in one of the key oncogenic driver genes responsible for differentiated thyroid carcinoma and additional deleterious genetic alterations will lead to ATC transformation. […] The TP53 mutation is more common in ATC than in all other advanced/aggressive TC types, including both PDTC and high-grade PTC.
#2 Metabolic Reprogramming in Thyroid Cancer
https://www.e-enm.org/journal/view.php?number=2501
Inhibition of RET and BRAF kinases has been explored as a potential therapeutic strategy for the treatment of thyroid cancer, particularly in cases of advanced or aggressive disease. […] However, the development of resistance mechanisms may limit the efficacy of these kinase inhibitors. […] Therefore, developing precise strategies to target thyroid cancer cell metabolism and overcome resistance is a critical area of research for advancing thyroid cancer treatment. […] Dysregulation of regulatory signaling pathways and interactions with the tumor microenvironment (TME) contribute to the induction and coordination of metabolic pathways in thyroid cancer. […] Moreover, cancer stem cells play a critical role in the metabolic rewiring of thyroid cancer cells. […] However, resistance mechanisms that arise from dysregulated metabolism and metabolic crosstalk can limit the effectiveness of targeted therapies.
#2 Genetic alterations in thyroid cancer mediating both resistance to BRAF inhibition and anaplastic transformation | Oncotarget
https://www.oncotarget.com/article/28544/text/
Given these findings, recent investigations have evaluated the efficacy of dual-target therapies; however, continued lack of long-term tumor control illustrates the complex and multifactorial nature of these compensatory mechanisms. […] Transition to an immune-suppressed state is another correlate of BRAF inhibitor resistance and tumor dedifferentiation, suggesting a possible role for concurrent targeted therapy with immunotherapy. […] Investigations into combined targeted and immunotherapy are ongoing, but early results with checkpoint inhibitors, viral therapies, and CAR T-cells suggest enhanced anti-tumor immune activity with these combinations. […] The mechanisms underlying anaplastic transformation are not fully understood however, requiring cytologic and molecular studies for further insight.
#3 Molecular pathogenesis and mechanisms of thyroid cancer | Nature Reviews Cancer
https://www.nature.com/articles/nrc3431
Central to these mechanisms are the genetic and epigenetic alterations in these pathways, such as mutation, gene copy-number gain and aberrant gene methylation. […] Many of these molecular alterations represent novel diagnostic and prognostic molecular markers and therapeutic targets for thyroid cancer, which provide unprecedented opportunities for further research and clinical development of novel treatment strategies for this cancer.
#3 Molecular pathogenesis and mechanisms of thyroid cancer
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3791171/
The requirement for BRAF-V600E to maintain tumour growth was initially demonstrated in a xenograft tumour model. […] A previous comprehensive multicentre study demonstrated a strong association of BRAFV600E with poor clinicopathological outcomes of PTC, including aggressive pathological features, increased recurrence, loss of radioiodine avidity and treatment failures. […] BRAFV600E-transgenic mice also developed aggressive PTC. […] Interestingly, some human PTC tumours have recently been found to exhibit intra-tumour heterogeneity in the BRAF genotype with a minority of cells harbouring BRAFV600E and the majority harbouring wild-type BRAF. […] Although it is possible that BRAFV600E could be a secondary genetic event in PTC tumorigenesis as previously proposed, an alternative possibility is that once PTC is initiated by BRAFV600E, secondary oncogenic alterations could take over to drive the tumorigenesis of PTC such that BRAF mutation is no longer selected for.
#3 Papillary Thyroid Carcinoma: Practice Essentials, Pathophysiology, Etiology
https://emedicine.medscape.com/article/282276-overview
There is also a clear association between radiation exposure (from radiotherapy or fallout) and incidence of papillary thyroid carcinoma. […] Port et al reported that papillary thyroid cancers in patients exposed to radiation from the Chernobyl accident could be completely distinguished from sporadic papillary thyroid cancers in patients with no history of radiation exposure, on the basis of gene expression patterns involving seven genes (ie, SFRP1, MMP1, ESM1, KRTAP2-1, COL13A1, BAALC, PAGE1).
#3 Anaplastic thyroid cancer: Pathogenesis, prognostic factors and genetic landscape (Review)
https://www.spandidos-publications.com/10.3892/mco.2023.2695
Recent research using high-throughput sequencing has shed light on the genetic signature of ATC. A high mutational load as a result of the accumulation of various somatic mutations is an essential trait. […] It has been hypothesized that ATC progresses from DTC through genetic alterations causing anaplastic transformation. […] Nonetheless, most thyroid tumors with BRAF or RAS mutations are at low risk, demonstrating that these basic oncogenic mutations are insufficient to trigger ATC. […] Therefore, multiple genetic hits are believed to be necessary for the development of ATC; a mutation in one of the key oncogenic driver genes responsible for differentiated thyroid carcinoma and additional deleterious genetic alterations will lead to ATC transformation. […] The TP53 mutation is more common in ATC than in all other advanced/aggressive TC types, including both PDTC and high-grade PTC.
#3 Anaplastic thyroid cancer: Pathogenesis, prognostic factors and genetic landscape (Review)
https://www.spandidos-publications.com/10.3892/mco.2023.2695?text=fulltext
Given that anaplastic transition requires many genetic changes, most ATC cases are expected to undergo the differentiated phase, whether or not DTC is detected through histological investigation. […] However, the lack of typical oncogenic mutations in these tumors and the rapid accumulation of numerous mutations in tumors with DNA repair deficiencies may encourage the de novo generation of ATC from healthy follicular cells. […] In summary, ATC is a genetically complicated malignancy that is derived from numerous unique DTC subtypes. This complexity is reflected in its etiology. […] However, the mechanisms and risk factors that lead to a subset of TCs transforming into the most aggressive form of human cancer remain largely unknown.
#3 Anaplastic thyroid cancer: Pathogenesis, prognostic factors and genetic landscape (Review)
https://www.spandidos-publications.com/10.3892/mco.2023.2695
Given that anaplastic transition requires many genetic changes, most ATC cases are expected to undergo the differentiated phase, whether or not DTC is detected through histological investigation. […] However, the lack of typical oncogenic mutations in these tumors and the rapid accumulation of numerous mutations in tumors with DNA repair deficiencies may encourage the de novo generation of ATC from healthy follicular cells. […] In summary, ATC is a genetically complicated malignancy that is derived from numerous unique DTC subtypes. […] However, the mechanisms and risk factors that lead to a subset of TCs transforming into the most aggressive form of human cancer remain largely unknown. […] In conclusion, ATC has a complex genetic landscape and molecular pathogenesis that includes a variety of genetic modifications, epigenetic changes and signaling pathway activations.
#3 Metabolic Reprogramming in Thyroid Cancer
https://www.e-enm.org/journal/view.php?number=2501
Therefore, developing precise strategies to target thyroid cancer cell metabolism (CCM) and overcome resistance is a critical area of research for advancing thyroid cancer treatment. […] A hallmark of thyroid cancer metabolism is the upregulation of GLUTs, such as GLUT1 and GLUT3, which facilitate the uptake of glucose into cancer cells. […] In addition, thyroid cancer cells exhibit increased expression of key glycolytic enzymes, including hexokinase 2 (HK2), phosphofructokinase (PFK), and lactate dehydrogenase (LDH), which contribute to a higher level of glycolytic flux. […] Studies have shown that the activation of oncogenic signaling pathways, such as the PI3K/AKT/mammalian target of rapamycin (mTOR) pathway and the MAPK pathway, can drive the upregulation of glycolytic enzymes in thyroid cancer cells.
#3 Thyroid Cancer: Practice Essentials, Etiology, Epidemiology
https://emedicine.medscape.com/article/851968-overview
The 2015 ATA guidelines recommend a risk-directed approach to the treatment of papillary thyroid cancer, with three tiers: low, intermediate, and high risk. […] Local invasion can occur as it does with papillary carcinoma, with the same presenting features. […] Anaplastic thyroid carcinoma (ATC) is one of the least common thyroid carcinomas, accounting for 1-2% of all thyroid cancers. However, it has the most aggressive biologic behavior of all thyroid malignancies and one of the worst survival rates of all malignancies in general. […] Anti-cancer therapy has been revolutionized by immuno-oncologic treatments. High-throughput sequencing has paved the way for targeted therapies by revealing the molecular alterations of ATC. In addition, enthusiasm followed the approval of therapy combining the BRAF protein inhibitor dabrafenib with the mitogen-activated extracellular signalregulated kinase (MEK) inhibitor trametinib, for use in patients with unresectable or metastatic BRAF V600Epositive ATC.
#3 Genetic alterations in thyroid cancer mediating both resistance to BRAF inhibition and anaplastic transformation | Oncotarget
https://www.oncotarget.com/article/28544/text/
Molecular alterations found to be associated with ATC and thought to contribute to its pathogenesis include aneuploidy, increased copy number alterations, and mutations affecting p53, bcl-2, cyclin D1, -catenin, Met, c-myc, Nm23 and Ras. […] A number of mutations and compensatory mechanisms have been observed to mediate bypass of BRAF blockade by thyroid carcinoma cells. […] These mutations may be primary (already present in the tumor) or secondary (acquired over the course of treatment). […] Another mechanism of resistance is the transition to an alternative cell state due to selective pressures exerted by targeted therapy. […] In this case, because anaplastic transformation occurred after treatment with BRAF inhibition, it is possible that selective pressures exerted by BRAF inhibition contributed to this process.
#4 Molecular pathogenesis and mechanisms of thyroid cancer
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3791171/
RAS mutations cause the loss of its GTPase activity, thus locking RAS in a constitutively active GTP-bound state. […] The common occurrence of RAS mutations in follicular thyroid adenoma (FTA), a presumed premalignant lesion, suggests that activated RAS may have a role in early follicular thyroid cell tumorigenesis. […] However, additional genetic alterations other than RAS mutation are apparently required to transform FTA into thyroid cancer. […] Mutations or deletions of the tumour suppressor gene PTEN are the classical genetic alterations that activate the PI3KAKT pathway and are the genetic basis for follicular thyroid cell tumorigenesis in Cowdens syndrome. […] The preferential occurrence of these mutations in PDTC and ATC, which are the most aggressive thyroid cancers, suggests that they may have a role in the progression and aggressiveness of thyroid cancer.
#4 Thyroid Cancer: Practice Essentials, Etiology, Epidemiology
https://emedicine.medscape.com/article/851968-overview
Radiation exposure significantly increases the risk for malignancies arising from thyroid follicular cells, particularly papillary thyroid carcinoma. This finding was observed in children exposed to radiation after the nuclear bombings in Hiroshima and Nagasaki during World War II. […] The two main risk factors for developing radiation-induced thyroid cancer are the radiation dose delivered to the thyroid gland and the age at exposure. The risk rises in persons exposed to a mean dose of over 0.05-0.1 Gy (50-100 mGy). […] While it is unlikely that the significance of any of the above factors is enough by itself to account for the large increase in thyroid cancer, the greater rate may have resulted from these (and possibly other, as-yet-unidentified risk factors) working in tandem with overdiagnosis.
#4 Metabolic Reprogramming in Thyroid Cancer
https://www.e-enm.org/journal/view.php?number=2501
Moreover, the hypoxic TME, which is a common feature of solid tumors, can also upregulate glycolysis in thyroid cancer cells by stabilizing hypoxia-inducible factor 1 (HIF-1), a transcription factor that promotes the expression of glycolytic enzymes. […] Glycolysis has been implicated in the development of refractory thyroid cancer, as it plays a critical role in the metabolic adaptation of cancer cells to treatment-induced stress. […] In thyroid cancer, increased amino acid transport and metabolism have been shown to contribute to the growth and survival of cancer cells. […] Specifically, increased expression of the amino acid transporter L-type amino acid transporter 1 (LAT1) has been observed in thyroid cancer, facilitating the uptake of essential amino acids, such as leucine, for use in protein synthesis and energy production.
#4 Molecular pathogenesis and mechanisms of thyroid cancer | Nature Reviews Cancer
https://www.nature.com/articles/nrc3431
The progression of thyroid cancer is a process of accumulation of genetic and epigenetic alterations with corresponding progressive derangements of signalling pathways. These are accompanied by numerous secondary molecular alterations, both in the cell and in the tumour microenvironment, which, acting in cooperation, amplify and synergize their impacts on thyroid tumorigenesis. […] Aberrant silencing of thyroid iodide-handling genes and consequent loss of radioiodine avidity of thyroid cancer promoted by BRAF-V600E is a unique molecular pathological process in thyroid cancer, which causes the failure of radioiodine treatment. […] The recent molecular findings provide unprecedented opportunities for further research and clinical development of novel molecular-based treatment strategies for thyroid cancer.
#4 Genetic alterations in thyroid cancer mediating both resistance to BRAF inhibition and anaplastic transformation | Oncotarget
https://www.oncotarget.com/article/28544/text/
These findings suggest that in some cases, selective pressure induced by BRAF inhibition could promote outgrowth of, for example, PIK3CA-mutated subclones, and ultimate anaplastic transformation, although it is impossible to say for sure that this would not have happened in the absence of therapeutic BRAF inhibition. […] Overall, these changes represent an immune-suppressed microenvironment seen in both BRAF inhibitor resistance and anaplastic evolution, and may represent a potential target for future multi-modality therapy. […] In conclusion, mutations in thyroid cancer associated with BRAF inhibitor resistance may also be associated with thyroid tumor dedifferentiation. […] This may be relevant to rare cases of tumors observed to dedifferentiate after BRAF blockade. […] One mechanism of resistance is the transition to an alternative cell state driven by selective pressures from BRAF blockade, which on rare occasion can result in tumor dedifferentiation.
#5 Molecular pathogenesis and mechanisms of thyroid cancer
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3791171/
Aberrant gene methylation is an epigenetic hallmark of human cancer which is also common in thyroid cancer that usually silences a gene when occurring in the promoter regions. […] BRAFV600E mutation was found to be associated with hypermethylation of several tumour suppressor genes, including tissue inhibitor of metalloproteinases 3 (TIMP3), SLC5A8, death-associated protein kinase 1 (DAPK1) and retinoic acid receptor- (RARB). […] A recent DNA methylation microarray study revealed broad hypermethylation of genes throughout the genome driven by BRAF-V600E signalling in PTC cells. […] MAPK-mediated thyroid tumorigenesis involves a wide range of secondary molecular alterations that synergize and amplify the oncogenic activity of this pathway, such as genome-wide hypermethylation and hypomethylation.
#5 Genetic alterations in thyroid cancer mediating both resistance to BRAF inhibition and anaplastic transformation | Oncotarget
https://www.oncotarget.com/article/28544/text/
These mechanisms include mutations affecting the PI3K/AKT (PIK3CA, MTOR), MAPK/ERK pathway (MET amplifications, NF2, NRAS, RASA1), SWI/SNF chromatin remodeling complex (ARID2, PBMR1) and JAK/STAT pathways (JAK1). […] Dual-target therapies have been trialed but with continued limitations to long-term disease control. […] Thyroid tumor dedifferentiation and BRAF inhibitor resistance are also found to be associated with a transition to an immunosuppressed state. […] Further clinical studies are needed to test real-world effectiveness of these novel immunotherapies with targeted therapy.
#6 Molecular pathogenesis and mechanisms of thyroid cancer
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3791171/
Thyroid cancer cells and stromal cells, such as fibroblasts and macrophages, produce proteins that form paracrine and autocrine signalling loops. […] Thus, secondary molecular alterations in the tumour ECM microenvironment, triggered by the aberrant signalling of the MAPK pathway, have an important role in the pathogenesis of thyroid cancer. […] The PI3KAKT pathway also has a fundamental role in thyroid tumorigenesis. […] The role of AKT1 in thyroid tumorigenesis has also been demonstrated in vivo, as the occurrence of thyroid tumours was reduced in Pten+/Akt2/ mice. […] The inhibition of thyroid cancer cell proliferation by PI3KAKT pathway inhibitors was dependent on the presence of genetic alterations in the PI3KAKT pathway, suggesting that thyroid cancer cells harbouring such genetic alterations have become dependent on the over-activation of this pathway.
#7 Molecular pathogenesis and mechanisms of thyroid cancer
https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3791171/
The progression of thyroid cancer is a process of accumulation of genetic and epigenetic alterations with corresponding progressive derangements of signalling pathways. […] The accumulation of genetic alterations during thyroid tumour progression is probably best exemplified by genetic alterations to members of the PI3KAKT pathway. […] The coexistence of multiple genetic alterations to members of the MAPK pathway also occurs, as exemplified by the simultaneous presence of BRAFV600E mutation, RAS mutations and RETPTC in aggressive recurrent PTC and ATC. […] It is thus compelling to propose that the process of thyroid cancer progression is one of progressive accumulation of multiple genetic alterations, which synergistically cooperate to amplify their oncogenicity. […] The recent molecular findings provide unprecedented opportunities for further research and clinical development of novel molecular-based treatment strategies for thyroid cancer.
#7 Metabolic Reprogramming in Thyroid Cancer
https://www.e-enm.org/journal/view.php?number=2501
Tumor cells may adapt to treatment-induced stress by altering their metabolism, potentially leading to the development of resistance. […] These findings suggest that metabolic remodeling may play a significant role in the development of resistance to sorafenib and vemurafenib in thyroid cancer. […] Therefore, targeting the metabolic crosstalk between cancer cells, CAFs, and the TME may offer a potential therapeutic strategy for thyroid cancer. […] Overall, these changes in EC metabolism may contribute to the pathogenesis and progression of thyroid cancer. […] The immune system plays a crucial role in tumor development and progression, with bidirectional crosstalk that can either inhibit or promote tumor growth. […] Overall, altered metabolic reprogramming in cancer can both deprive T cells of essential nutrients for anti-tumor activity and induce polarization of immunosuppressive T cell subsets, leading to T cell dysfunction and impaired anti-tumor immunity, and allowing the cancer to evade the immune system and proliferate.
#8 Metabolic Reprogramming in Thyroid Cancer
https://www.e-enm.org/journal/view.php?number=2501
These findings highlight the profound impact of metabolic reprogramming on TAMs, emphasizing their significant role in the TME. […] In conclusion, the metabolic plasticity of cancer cells poses a major challenge in developing successful CCM-targeting strategies. […] Despite the challenges posed by metabolic plasticity, significant progress has been made in developing successful CCM-targeting strategies, and the potential benefits of combinatorial metabolic targeting continue to be explored in clinical trials.