Rak nadnerczy – Patofizjologia i mechanizm

Rak nadnerczy
Patofizjologia i mechanizm

Rak nadnerczy (ACC) to rzadki, agresywny nowotwór kory nadnerczy o zapadalności 0,7-2 przypadków na milion rocznie, charakteryzujący się heterogenną prezentacją kliniczną i złym rokowaniem (5-letnie przeżycie 38-46%, mediana 17 miesięcy). Patogeneza ACC wiąże się z licznymi zmianami genetycznymi, w tym inaktywacją genów supresorowych (np. TP53, utrata heterozygotyczności chromosomu 17p13 w 76% przypadków) oraz aktywacją onkogenów (np. nadekspresja IGF2 w 60-90% przypadków, mutacje CTNNB1 aktywujące szlak Wnt/β-katenina). Mutacje TP53 występują somatycznie w 25-35% sporadycznych ACC, a germinalnie w 70-80% przypadków. Zmiany epigenetyczne, takie jak hipermetylacja promotorów genów H19, PLAGL1, G0S2 i NDRG2, korelują ze złym rokowaniem. Indeks proliferacyjny Ki-67 jest kluczowym prognostykiem nawrotu po resekcji, gdzie wartości <10% wiążą się z lepszym przeżyciem. Diagnostyka molekularna obejmuje techniki CGH i analizę mikrosatelitarną, które wykazują korelację między wielkością guza a liczbą zmian chromosomalnych.

Wprowadzenie do raka nadnerczy
Zaburzenia genetyczne w patogenezie raka nadnerczy

Kluczowe regiony chromosomalne i geny związane z ACC
Mutacje TP53 i jego rola w patogenezie ACC
Nadekspresja IGF2 i jej znaczenie

Szlaki sygnałowe w patogenezie raka nadnerczy

Szlak sygnałowy Wnt/β-katenina
Szlak cAMP/PKA i inne mechanizmy

Czynniki ryzyka i zespoły dziedziczne związane z ACC

Czynniki środowiskowe i inne czynniki ryzyka

Nowe odkrycia w patogenezie raka nadnerczy

Nowe mechanizmy molekularne
Badania nad mutacjami metabolicznymi
Rola mikroRNA w patogenezie ACC

Implikacje kliniczne patogenezy raka nadnerczy

Rokowanie i czynniki prognostyczne
Implikacje terapeutyczne

Podsumowanie mechanizmów patogenetycznych w raku nadnerczy

Kolejne rozdziały

Wprowadzenie do raka nadnerczy

Rak nadnerczy (ang. adrenocortical carcinoma, ACC) jest rzadkim, agresywnym nowotworem złośliwym wywodzącym się z kory nadnerczy, charakteryzującym się heterogenną prezentacją kliniczną, złym rokowaniem i ograniczonymi opcjami terapeutycznymi. Zapadalność na ten nowotwór szacuje się na poziomie 0,7-2 przypadków na milion mieszkańców rocznie, przy czym częstość występowania na całym świecie wynosi 4-12 przypadków na milion osób rocznie. ¹² Pomimo rzadkości ACC, w ostatniej dekadzie dokonano znaczących postępów w zrozumieniu jego patogenezy. Postępy te wynikają głównie z badań genetyki raka nadnerczy, zarówno na poziomie germinalnym w rzadkich chorobach rodzinnych, jak i na poziomie somatycznym poprzez badanie zmian molekularnych w guzach sporadycznych. ³⁴

Zaburzenia genetyczne w patogenezie raka nadnerczy

Badania nad patogenezą raka kory nadnerczy wykazały, że rozwój tego nowotworu jest związany z różnymi zmianami genetycznymi, które można sklasyfikować jako inaktywację genów supresorowych nowotworów z jednej strony i aktywację onkogenów z drugiej. Zmiany molekularne prowadzą do inaktywacji genów supresorowych nowotworów i aktywacji onkogenów. ⁵ Analiza klonalności guza jest ważnym krokiem w ustaleniu komórkowego pochodzenia nowotworów i identyfikacji mechanizmów leżących u podstaw progresji guza. Guzy monoklonalne są wynikiem zmian genetycznych nadających przewagę wzrostową komórce początkowo dotkniętej zmianami. ⁴

Kluczowe regiony chromosomalne i geny związane z ACC

Badania podkreślają znaczenie zmian genetycznych w rozwoju ACC i wskazują na różne regiony chromosomalne (2, 11p15, 11q, 17p13) i geny (IGF-II, p53, β-katenina, receptor ACTH). ³ Duża liczba technik molekularnych, takich jak porównawcza hybrydyzacja genomowa (CGH) i analiza mikrosatelitarna, może być wykorzystana do szerokiego przeszukiwania genomu w poszukiwaniu takich zmian chromosomalnych. Co ciekawe, zaobserwowano dodatnią korelację między wielkością guza a liczbą zmian w CGH w guzach kory nadnerczy, co sugeruje, że zmiany chromosomalne gromadzą się podczas progresji guza. ⁵

Badania profilu ekspresji genów w różnych typach guzów kory nadnerczy wykazały częstą aktywację genów docelowych szlaku sygnalizacyjnego Wnt. W ACC, podejście z wykorzystaniem mikromacierzy wykazało, że korowo-neuronalny ektodermalny-1 (ECN-1) był nadregulowany. Zmiany te wydają się bardzo częste w ACC, zgodne z nieprawidłową aktywacją szlaku sygnalizacyjnego Wnt. ⁶

Mutacje TP53 i jego rola w patogenezie ACC

Somatyczne mutacje TP53 zidentyfikowano w 25-35% sporadycznych przypadków ACC. Niemniej jednak mutacje te stanowią późne zdarzenie podczas karcynogenezy i są związane z większymi guzami i bardziej zaawansowaną chorobą. ⁷ Większość przypadków ACC to sporadyczna akumulacja mutacji w czasie. Około 70% do 80% przypadków ACC obejmuje mutacje germinalne TP53, a 20% do 35% przypadków ACC jest spowodowanych mutacjami somatycznymi. ⁸

Mutacje TP53 i utrata heterozygotyczności (LOH) chromosomu 17 z selekcją przeciwko dzikiemu typowi TP53 obserwuje się w 76% guzów ACC. Chromosomy 11p i 17 ulegają utracie heterozygotyczności kopiowo-neutralnej we wczesnym etapie tumorygenezy, co sugeruje, że są to zdarzenia wywołujące nowotwór. ⁹

Nadekspresja IGF2 i jej znaczenie

Nadekspresja IGF2 jest jednym z najważniejszych mechanizmów tumorygenezy kory nadnerczy. IGF2 jest silnym promotorem wzrostu in vitro linii komórkowych raka kory nadnerczy. ⁷ Genetyczne lub epigenetyczne zmiany w regionie 11p15 mogą zmieniać ekspresję genów CDKN1C, IGF2 i H19, które są strukturalnie zorganizowane w klaster, zwiększając ekspresję IGF2 i inaktywując geny CDKN1C i H19, które są odpowiednio negatywnym regulatorem cyklu komórkowego i represorem transkrypcyjnym IGF2. ⁷

Udokumentowane różne zmiany onkogenne uznano za czynniki napędzające tumorogenezę w ACC, ponieważ odgrywają kluczową rolę. Najbardziej godna uwagi jest nadekspresja insulinopodobnego czynnika wzrostu II (IGF-II), która wystąpiła w 60% do 90% przypadków ACC ze 100-krotnym wzrostem IGF-II. ⁸ Ekspresja genu h19 jest znacznie zmniejszona zarówno w niefunkcjonalnych, jak i funkcjonalnych rakach kory nadnerczy, szczególnie w guzach wytwarzających kortyzol i aldosteron. Natomiast ekspresja genu IGF-II jest wysoka w rakach kory nadnerczy. ¹⁰

Szlaki sygnałowe w patogenezie raka nadnerczy

Szlak sygnałowy Wnt/β-katenina

Zmiany genetyczne szlaku sygnałowego Wnt zostały początkowo zidentyfikowane w rodzinnej polipowatości gruczolakowatej okrężnicy i zostały rozszerzone na różne rodzaje nowotworów. ⁵ Dwa główne szlaki sygnałowe zaangażowane w onkogenezę ACC to szlaki p53/Rb i Wnt/β-katenina. ¹¹

Dodatkowe zmiany onkogenne zaangażowane w ACC obejmują konstytutywną aktywację szlaku Wnt/β-katenina z powodu zmiany genetycznej genu CTNNB1 i nadekspresji genu czynnika steroidogennego 1 (SF1). Obecne badania sugerują również rolę ZNRF3 jako czynnika napędzającego tumorogenezę ACC w zmianie szlaku Wnt/β-katenina. ⁸

Rola mutacji genu CTNNB1 prowadzących do aktywacji szlaku Wnt/β-katenina została po raz pierwszy odkryta u pacjentów z FAP prezentujących ACC i odgrywa rolę w rozwoju embrionalnym i rozwoju kory nadnerczy. ⁸ Karcinomy uznano za spowodowane mutacjami w szlakach Wnt i p53. ¹²

Szlak cAMP/PKA i inne mechanizmy

Dwustronne guzkowe przerosty, powodujące zespół Cushinga, są często wywoływane przez zmiany germinalne, prowadzące do aktywacji szlaku cAMP/PKA (mikroguzkowe) i inaktywacji ARMC5 (makroguzkowe). Somatyczne mutacje β-kateniny i PRKACA obserwuje się odpowiednio w niewydzielających lub wytwarzających kortyzol gruczolaków. Zmiany w szlakach β-kateniny (CTNN1B, ZNFR3) lub TP53 występują w rakach. ¹³

Inaktywacja mutacji w genie regulatorowym typu I alfa kinazy białkowej zależnej od cAMP (PRKAR1A) jest związana z łagodnym pierwotnym barwnikowym guzkowym przerostem nadnerczy i zespołem Carneya, a także z gruczolakmi wytwarzającymi kortyzol. Zaobserwowano je u 8% pacjentów z ACC, co sugeruje, że u niektórych pacjentów może istnieć kontinuum choroby. ¹⁴

Patogeneza guzów chromochłonnych/przyzwojaków (PPGL) jest szeroko podzielona na szlak pseudohipoksji, sygnalizację kinaz i sygnalizację Wnt. Następujące zmutowane geny zostały włączone do każdego szlaku: (sygnalizacja pseudohipoksji) geny związane z SDH, takie jak SDHB, SDHD i SDHC kodujące podjednostki dehydrogenazy bursztynianowej, FH i VHL/EPAS1; (sygnalizacja kinaz) RET, NF1, TMEM127, MAX i HRAS; oraz (sygnalizacja Wnt) CSDE1 i MAML3. ¹¹

Czynniki ryzyka i zespoły dziedziczne związane z ACC

Główny czynnik etiologiczny ACC jest nieznany, choć rodziny z zespołem Li-Fraumeni, spowodowanym dziedziczną mutacją inaktywującą w TP53, mają zwiększone ryzyko. ¹⁰ Gen telomerazy TERT jest często amplifikowany, podczas gdy ZNRF3 i CDKN2A są często usuwane homozygotycznie. ¹⁰

Przyczyny raka nadnerczy nie są dobrze poznane, częściowo dlatego, że choroba jest niezwykle rzadka. Około 5% do 10% przypadków powstaje z pewnych dziedzicznych chorób, które zwiększają ryzyko rozwoju raka nadnerczy i innych nowotworów. Zespół Li-Fraumeni, czyli patogenna mutacja genu TP53, jest szczególnie częsty w pediatrycznym raku nadnerczy, występująca w 50% do 96% przypadków pediatrycznych. ¹⁵

Niedawne badania rozszerzyły to spektrum, uwzględniając inne typy dziedzicznych guzów, takie jak zespół Lyncha lub rodzinna polipowatość gruczolakowata. ¹⁶ Pacjenci z ACC powinni być skierowani na ocenę genetyczną w kierunku powiązanych zespołów dziedzicznych, w tym zespołu Li-Fraumeni, kompleksu Carneya, zespołu Lyncha, mnogiej gruczolakowowatości wewnątrzwydzielniczej typu 1 (MEN 1) i rodzinnej polipowatości gruczolakowatej. ¹⁷

Czynniki środowiskowe i inne czynniki ryzyka

Pewne czynniki środowiskowe mogą modyfikować ryzyko rozwoju raka nadnerczy. Kilka badań wykazało korelację między paleniem papierosów a występowaniem raka nadnerczy, szczególnie u mężczyzn. Badacze zidentyfikowali również zwiększoną częstość występowania raka nadnerczy u kobiet, które stosują antykoncepcję doustną. ¹⁸

Nasze badanie wykazało, że otyłość może sprzyjać rozwojowi łagodnych guzów nadnerczy poprzez oporność na insulinę i hiperinsulinemię. Mechanizmy między otyłością a łagodnymi guzami nadnerczy pozostają kontrowersyjne. Ogólnoustrojowe zapalenie o niskim stopniu nasilenia, zespół metaboliczny i dysregulacja hormonalna są często wskazywanymi mechanizmami w chorobach związanych z otyłością. ¹⁹

Nowe odkrycia w patogenezie raka nadnerczy

Nowe mechanizmy molekularne

Naukowcy z Helmholtz Zentrum München wyjaśnili mechanizm odpowiedzialny za rozwój guzów nadnerczy. Odkryli, że białko BMP7 odgrywa kluczową rolę w tym procesie i że może być możliwym celem przyszłych terapii. ²⁰ W różnych testach funkcjonalnych byli w stanie udowodnić, że podwyższone poziomy BMP7 sprzyjają podziałowi komórek PCC i migracji komórek. ²⁰

„Szlak PI3K/mTOR jest aktywowany przez białko BMP7 i przekazuje sygnały do komórek, aby się dzieliły i migrowały,” wyjaśnia kierownik zespołu Pellegata. ²⁰ „W modelu zwierzęcym PCC byliśmy w stanie wykazać, że leczenie guzów substancjami hamującymi sygnalizację BMP może prowadzić do zwiększenia apoptozy,” dodaje Pellegata. ²⁰²¹

Badania nad mutacjami metabolicznymi

Badacze rozszyfrowski kaskadę sygnalizacyjną, przez którą wrodzone błędy w metabolizmie wywołują śmiertelne guzy neuroendokrynne w nadnerczach. To odkrycie wyjaśnia, jak upośledzone metabolizm spowodowany mutacjami w kluczowym enzymie zwanym dehydrogenazą bursztynianową B wyłącza normalny mechanizm czujnika bioenergetycznego, wyzwalając niekontrolowany podział komórek. ²²

Kroki, w których bursztynian wyzwala kaskadę interakcji białko-białko, które wyłączają kluczowy mechanizm wykrywania energii i powodują raka, są szczegółowo opisane w tym wieloinstytucjonalnym badaniu. Badacze wykorzystali nowoczesną biologię komórkową, aby pokazać, jak nagromadzenie bursztynianu prowadzi do utraty kontroli nad wapniem i aktywacji proteaz, a następnie zmian w aktywności serii kinaz białkowych, które pośredniczą w wewnątrzkomórkowych sieciach sygnalizacyjnych. W centrum tego procesu powodującego raka, białko znane jako kinaza AMP jest inaktywowane, więc nie może już wykrywać niskich poziomów energii i przekazywać tych informacji do procesów, które blokują proliferację komórek. Rezultatem jest domyślne zwolnienie z punktów kontrolnych cyklu komórkowego, prowadzące do niekontrolowanej proliferacji komórek. ²²

Rola mikroRNA w patogenezie ACC

W naszych obecnych badaniach zidentyfikowaliśmy 6 miRNA, które mogą być zaangażowane w regulację genów centralnych, a wysokie poziomy 4 miRNA (hsa-mir-330, hsa-mir-489, hsa-mir-508 i hsa-mir-513b) były związane z DFS (przeżyciem wolnym od choroby). ²³ Badania wykazały, że miRNA o podwyższonej regulacji w ACC obejmują miR-184, miR-210 i miR-503, a miRNA o obniżonej regulacji obejmują miR-214, miR-375 i miR-511. ²⁴

Krążące we krwi mikroRNA (miRNA) były badane w ostatnich latach pod kątem potencjału jako mniej inwazyjny biomarker chorób nadnerczy. ¹² Hipermetylacja promotorów i wyciszenie genów H19, PLAGL1, G0S2 i NDRG2 koreluje ze słabym przeżyciem w ACC. ²⁴

Implikacje kliniczne patogenezy raka nadnerczy

Rokowanie i czynniki prognostyczne

Ogólnie rokowanie w raku nadnerczy jest złe, z szacowanym 5-letnim wskaźnikiem przeżycia wynoszącym 38% do 46% i medianą przeżycia 17 miesięcy. Jednakże wskaźniki przeżycia różnią się znacznie w zależności od stadium choroby w momencie diagnozy. ²⁵

Niestety, rak nadnerczy jest często diagnozowany w późnych stadiach, przy czym 34% przypadków znajduje się w stadium III i 26% w stadium IV. Istnieje mniej skutecznych opcji leczenia późnego stadium raka nadnerczy w porównaniu z wczesnym stadium choroby, co przyczynia się do ogólnie złego przeżycia obserwowanego w tej chorobie. ²⁵

Oprócz stopniowania, badacze zidentyfikowali inne cechy, które są predyktywne dla wyników u pacjentów z rakiem nadnerczy. Obejmują one wiek w momencie diagnozy, indeks Ki-67 (pomiar jak szybko komórki proliferują), inwazję naczyń limfatycznych, liczbę narządów z guzami, czy były objawy w momencie diagnozy i jak dobrze guz jest chirurgicznie usunięty. Spośród nich Ki-67 jest najważniejszym predyktorem, czy u pacjenta wystąpi nawrót choroby po całkowitej resekcji chirurgicznej guza; niższe indeksy Ki-67 (mniej niż 10%) są związane z dłuższymi okresami bez nawrotu i ogólnym przeżyciem. ²⁵

Mutacje w nowotworach są częstsze w agresywnych guzach i korelują z profilami transkryptomu lub metylacji. Identyfikacja tych zmian pomaga doprecyzować klasyfikację molekularną tych guzów i rozwijać leczenie celowane molekularnie. ¹³

Implikacje terapeutyczne

Pomimo zwiększonej wiedzy o heterogennym tle molekularnym ACC, przeniesienie tego wglądu na terapie systemowe nie powiodło się. ² Szybko rosnący opis genomowy guzów kory nadnerczy nie był wystarczający, aby wyjaśnić heterogenność biologii guza i odpowiedzi na terapię. W erze terapii celowanej i immunoterapii, leczenie ACC pozostaje w dużej mierze oparte na terapii cytotoksycznej. ²⁶

Cele molekularne były badane w leczeniu ACC wraz z poprawą wiedzy o zmianach w genetyce molekularnej guza. Ekspresja IGF2 jest zwiększona w 85% guzów ACC u dorosłych. Szlak sygnalizacyjny Wnt/Beta-katenina jest powszechnie dotknięty w ACC z mutacjami CTNNB1 i zmianami genu ZNRF2 w 22-37% przypadków. Inaktywacja TP53 występuje w 16-21% guzów. Implifikowane są również geny remodelujące chromatynę, w tym DAXX, ATRX, MEN1. ¹⁴

Zapewniliśmy 3 najbardziej małe cząsteczki (H-9, AZ-628 i fensuximid) jako potencjalne leki terapeutyczne dla ACC. ²³ OR-449 celuje w sierocy receptor jądrowy czynnika steroidogennego-1 (SF-1 lub NR5A1), tkankę-selektywny czynnik transkrypcyjny kluczowy dla rozwoju nadnerczy. W przeciwieństwie do wcześniejszych podejść, takich jak chemioterapia cytotoksyczna, inhibitory kinazy tyrozynowej i immunoterapia, które nie posiadają selektywności dla guzów nadnerczy, OR-449 ma zarówno unikalny mechanizm działania dla regulacji wzrostu guza, jak i selektywność dla wąskiego zestawu tkanek, w tym nadnerczy. ²⁷

W kontekście nowych terapii, PPGL związane z pseudohipoksją są obiecującym kandydatem do blokowania czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego lub sygnalizacji czynnika 2-alfa indukowalnego przez hipoksję (HIF-2). ¹¹

Podsumowanie mechanizmów patogenetycznych w raku nadnerczy

Rak nadnerczy jest rzadkim nowotworem z niekompletnie zrozumianą patogenezą i złym rokowaniem. ²⁸ Przyszłe postępy w zarządzaniu ACC będą zależeć od lepszego zrozumienia patogenezy molekularnej ułatwiającej stosowanie nowoczesnych metod leczenia nowotworów (np. inhibitorów kinazy tyrozynowej). ²⁸

Badania z ostatnich dekad wyjaśniły przyczyny ACC, które są napędzane przez kilka zmian molekularnych, w tym inaktywację genów supresorowych nowotworów i aktywację miriady różnych onkogenów, mutacji DNA i zmian epigenetycznych. ²⁹⁸

Główne kaskady molekularne to szlaki p53/Rb i Wnt/β-katenina dla ACC oraz szlaki pseudohipoksji, sygnalizacji kinaz i sygnalizacji Wnt dla PPGL. ¹¹ Lepsze zrozumienie zmian genetycznych, molekularnych i komórkowych prowadzi do nowych pomysłów i ostatecznie klinicznych ulepszeń w strategiach badań przesiewowych, oceniania i leczenia guzów nadnerczy oraz zarządzania ogólnoustrojowymi wpływami i ryzykami u pacjentów z funkcjonalnymi i/lub złośliwymi guzami nadnerczy. ³⁰

Ponadto niezbędne jest kompleksowe zrozumienie podstawowych obrazów genetycznych i molekularnych guzów nadnerczy, co może pomóc nam w identyfikacji potencjalnych celów terapeutycznych i opracowaniu nowych metod leczenia. ³⁰

Kolejne rozdziały

Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.

Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.

Materiały źródłowe

#1 SciELO Brazil – Primary malignant tumors of the adrenal glands Primary malignant tumors of the adrenal glands
https://www.scielo.br/j/clin/a/wNMBj5hBHv7gS5xFbmfxDNP/?lang=en
Adrenocortical carcinomas (ACCs) are rare tumors with an estimated annual incidence of 0.7-2 cases per year and a worldwide prevalence of 4-12 cases per million/year. […] The recent discovery of genetic alterations underlying the pathogenesis of ACC have led to the identification of ACC subgroups with dismal prognoses. […] Somatic TP53 mutations have been identified in 25-35% of sporadic ACCs. Nevertheless, these mutations represent a late event during carcinogenesis and have been associated with larger tumors and more advanced disease. […] The overexpression of IGF2 is one of the most important mechanisms of adrenocortical tumorigenesis. IGF2 is a potent in vitro growth promoter of adrenal cortex carcinoma cell lines. […] Genetic or epigenetic alterations in the 11p15 region may alter the expression of the CDKN1C, IGF2 and H19 genes, which are structurally organized in a cluster, increasing IGF2 expression and inactivating the CDKN1C and H19 genes, which are a negative cell cycle regulator and a transcriptional repressor of IGF2, respectively. […] The gene expression profiles of 94 ACCs in adults demonstrated that the DGL7 and PINK1 genes were differentially expressed between recurrent and nonrecurrent tumors.
#2 Systemic therapy for adrenocortical carcinoma: a review – Hallanger-Johnson – AME Medical Journal
https://amj.amegroups.org/article/view/5384/html
Adrenocortical carcinoma (ACC) is a rare and aggressive disease with an incidence of 1 per million people. […] Despite increased knowledge of its heterogeneous molecular background, translating that insight to systemic therapies has not been successful. […] A study of 45 ACC tumors by the ENSAT group demonstrated two groups of molecular signatures. One with a poor outcome had many mutations and DNA hypermethylation. The other group with improved outcomes had deregulation of 2 microRNAs. In 2016, 91 adrenocortical tumors were evaluated from a global cohort of patients. This was part of The Cancer Genome Atlas (TCGA) and was helpful in dividing patients into three categories of molecular findings correlating with clinical outcomes. Five significantly mutated genes included TP53, CTNNB1, MEN1, PPRKAR1A, and RPL22. Whole genome doubling occurred more frequently in aggressive tumors. Hypermethylation patterns correlated with worse outcomes.
#3 Adrenocortical cancer: pathophysiology and clinical management – PubMed
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17395972/
Adrenocortical cancer (ACC) is a rare tumor with a poor prognosis. […] Despite the rarity of ACC, significant advances have been made in the understanding of its pathogenesis the last decade. These progresses came mainly from the study of the genetics of ACC, both at the germline level in rare familial diseases, and at the somatic level by the study of molecular alterations in sporadic tumors. These advances underline the importance of genetic alterations in ACC development and point-out to various chromosomal regions (2, 11p15, 11q, 17p13) and genes (IGF-II, p53, beta-catenin, ACTH receptor).
#4 Adrenocortical cancer: pathophysiology and clinical management in: Endocrine-Related Cancer Volume 14 Issue 1 (2007)
https://erc.bioscientifica.com/view/journals/erc/14/1/0140013.xml
Adrenocortical cancer (ACC) is a rare tumor with a poor prognosis. […] Despite the rarity of ACC, significant advances have been made in the understanding of its pathogenesis the last decade. These progresses came mainly from the study of the genetics of ACC, both at the germline level in rare familial diseases, and at the somatic level by the study of molecular alterations in sporadic tumors. […] These advances underline the importance of genetic alterations in ACC development and point-out to various chromosomal regions (2, 11p15, 11q, 17p13) and genes (IGF-II, p53, -catenin, ACTH receptor). […] The analysis of tumor clonality is an important step to establish the cellular origin of neoplasms and to identify the mechanisms underlying tumor progression. […] Monoclonal tumors result from genetic alterations conferring a growth advantage to the cell initially affected.
#5 Adrenocortical cancer: pathophysiology and clinical management in: Endocrine-Related Cancer Volume 14 Issue 1 (2007)
https://erc.bioscientifica.com/view/journals/erc/14/1/0140013.xml
A large number of molecular techniques, such as comparative genomic hybridization (CGH) and microsatellite analysis, can be used in genome-wide screen for such chromosomal alterations. […] Interestingly, a positive correlation has been observed between tumor size and the number of CGH changes in adrenocortical tumors, suggesting that chromosomal alterations accumulate during tumor progression. […] The genes involved in these molecular alterations could be classified as tumor suppressor genes on one hand, and oncogenes on the other hand. Molecular alterations would lead to inactivation of the tumor suppressor genes and activation of the oncogenes. […] Genetic alterations of the Wnt signaling pathway were initially identified in familial adenomatous polyposis coli and have been extended to a variety of cancers.
#6 Adrenocortical cancer: pathophysiology and clinical management in: Endocrine-Related Cancer Volume 14 Issue 1 (2007)
https://erc.bioscientifica.com/view/journals/erc/14/1/0140013.xml
Interestingly, gene profiling studies in various types of adrenocortical tumors have shown the frequent activation of Wnt signaling target genes: in ACC, a microarray approach has shown that ectodermal-neural cortex-1 (ECN-1) was up-regulated. […] These alterations seem very frequent in ACC, consistent with an abnormal activation of the Wnt-signaling pathway.
#7 SciELO Brazil – Primary malignant tumors of the adrenal glands Primary malignant tumors of the adrenal glands
https://www.scielo.br/j/clin/a/wNMBj5hBHv7gS5xFbmfxDNP/?lang=en
Adrenocortical carcinomas (ACCs) are rare tumors with an estimated annual incidence of 0.7-2 cases per year and a worldwide prevalence of 4-12 cases per million/year. […] The recent discovery of genetic alterations underlying the pathogenesis of ACC have led to the identification of ACC subgroups with dismal prognoses. […] Somatic TP53 mutations have been identified in 25-35% of sporadic ACCs. Nevertheless, these mutations represent a late event during carcinogenesis and have been associated with larger tumors and more advanced disease. […] The overexpression of IGF2 is one of the most important mechanisms of adrenocortical tumorigenesis. IGF2 is a potent in vitro growth promoter of adrenal cortex carcinoma cell lines. […] Genetic or epigenetic alterations in the 11p15 region may alter the expression of the CDKN1C, IGF2 and H19 genes, which are structurally organized in a cluster, increasing IGF2 expression and inactivating the CDKN1C and H19 genes, which are a negative cell cycle regulator and a transcriptional repressor of IGF2, respectively. […] The gene expression profiles of 94 ACCs in adults demonstrated that the DGL7 and PINK1 genes were differentially expressed between recurrent and nonrecurrent tumors.
#8 Adrenocortical carcinoma: a literature review – Thampi – Translational Cancer Research
https://tcr.amegroups.org/article/view/34606/html
Most cases of ACC are sporadic. Around 70% to 80% of ACC cases involve TP53 germline mutations, and 20% to 35% of ACC cases are due to somatic mutations. […] The documented various oncogenic alterations were considered drivers of tumorigenesis in ACC as they play a critical role. Most notable is the overexpression of insulin growth factor II (IGF-II), which has occurred in 60% to 90% of ACC cases with a 100-fold increase in IGF-II. […] Additional oncogenic alterations implicated in ACC include the constitutive activation of the Wnt/-Catenin pathway due to genetic alteration of CTNNB1 gene and Steroidogenic Factor 1 (SF1) gene overexpression. […] Current research further suggests a role for ZNRF3 as a driver for ACC tumorigenesis in altering the Wnt/-Catenin pathway. […] The role of CTNNB1 gene mutations resulting in Wnt/-Catenin pathway activation was first discovered in FAP patients presenting with ACC and plays a role in embryonic development and development of the adrenal cortex.
#9 Genomic landscape of paediatric adrenocortical tumours | Nature Communications
https://www.nature.com/articles/ncomms7302
Paediatric adrenocortical carcinoma is a rare malignancy with poor prognosis. Here we analyse 37 adrenocortical tumours (ACTs) by whole-genome, whole-exome and/or transcriptome sequencing. Most cases (91%) show loss of heterozygosity (LOH) of chromosome 11p, with uniform selection against the maternal chromosome. IGF2 on chromosome 11p is overexpressed in 100% of the tumours. TP53 mutations and chromosome 17 LOH with selection against wild-type TP53 are observed in 28 ACTs (76%). Chromosomes 11p and 17 undergo copy-neutral LOH early during tumorigenesis, suggesting tumour-driver events. Additional genetic alterations include recurrent somatic mutations in ATRX and CTNNB1 and integration of human herpesvirus-6 in chromosome 11p. A dismal outcome is predicted by concomitant TP53 and ATRX mutations and associated genomic abnormalities, including massive structural variations and frequent background mutations. Collectively, these findings demonstrate the nature, timing and potential prognostic significance of key genetic alterations in paediatric ACT and outline a hypothetical model of paediatric adrenocortical tumorigenesis.
#10 Adrenocortical carcinoma – Wikipedia
https://en.wikipedia.org/wiki/Adrenocortical_carcinoma
Adrenocortical carcinoma (ACC) is an aggressive cancer originating in the cortex (steroid hormone-producing tissue) of the adrenal gland. […] The main etiologic factor of ACC is unknown, although families with Li-Fraumeni syndrome, caused by an inherited inactivation mutation in TP53, have increased risk. Several genes have been shown to be recurrently mutated, including TP53, CTNNB1, MEN1, PRKAR1A, RPL22, and DAXX. […] The telomerase gene TERT is often amplified while ZNRF3 and CDKN2A are often homozygously deleted. […] Expression of the h19 gene is markedly reduced in both nonfunctioning and functioning adrenal cortical carcinomas, especially in tumors producing cortisol and aldosterone. […] In contrast, IGF-II gene expression has been shown to be high in adrenal cortical carcinomas. […] Finally, c-myc gene expression is relatively high in neoplasms, and it is often linked to poor prognosis.
#11 Current prospects of hereditary adrenal tumors: towards better clinical management | Hereditary Cancer in Clinical Practice | Full Text
https://hccpjournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13053-024-00276-6
The clinical and genomic features of representative hereditary tumors associated with adrenal tumors are presented in Table 1, and the available surveillance strategies proposed in the guidelines or expert statements are listed in Table 2. […] The two major signaling cascades involved in ACC oncogenesis are the p53/Rb and Wnt/-catenin pathways. […] Although the genomic features of ACC have been gradually uncovered, there are currently no approved molecular-targeted agents for ACC. […] The major molecular cascades are p53/Rb and Wnt/-catenin pathways for ACC, and pseudohypoxia, kinase signaling, and Wnt signaling pathways for PPGL. […] PPGL pathogenesis is broadly divided into the pseudohypoxia pathway, kinase signaling, and Wnt signaling. […] The following mutated genes were included in each pathway: (pseudohypoxia signaling) SDH-related genes such as SDHB, SDHD, and SDHC encoding succinate dehydrogenase subunits, FH, and VHL/EPAS1; (kinase signaling) RET, NF1, TMEM127, MAX, and HRAS; and (Wnt signaling) CSDE1 and MAML3. […] In the context of novel treatments, pseudohypoxia-related PPGL is a promising candidate for blocking vascular endothelial growth factor or hypoxia-inducible factor 2-alpha (HIF-2) signaling.
#12 Adrenal tumor – Wikipedia
https://en.wikipedia.org/wiki/Adrenal_tumor
Adrenal cancer is the presence of malignant adrenal tumors, which include neuroblastoma, adrenocortical carcinoma and some adrenal pheochromocytomas. […] Carcinomas were determined to be caused by mutations in Wnt and p53 pathways. […] Adrenocortical carcinoma (ACC) is a rare, highly aggressive cancer of adrenal cortical cells, which may occur in children or adults. […] The most effective treatment is surgery, although this is not feasible for many patients, and the overall prognosis of the disease is poor. […] Non-Surgical Management of Adrenocortical Cancer: Although surgery is recommended for the best chance of survival without reoccurrence, Mitotane has also been used in the non-surgical management of adrenocortical carcinomas as adjuvant therapy. […] Blood circulating microRNAs (miRNA) has been investigated in the recent years for the potential as a less-invasive biomarker for adrenal diseases.
#13 Biomedicines | Special Issue : Pathogenesis and Treatment of Adrenal Tumors 2.0
https://www.mdpi.com/journal/biomedicines/special_issues/T22Y47LEXO
Advances in genomics have enormously improved our understanding of adrenal tumorigenesis and led to the development of prognostic markers and therapeutic targets. Bilateral nodular hyperplasias, causing Cushingâs syndrome, are frequently caused by germline alterations, leading to cAMP/PKA pathway activation (micronodular) and ARMC5 inactivation (macronodular). Somatic mutations of Î²-catenin and PRKACA are observed in non-secreting or cortisol-producing adenomas, respectively. Alterations in the Î²-catenin (CTNN1B, ZNFR3) or TP53 pathways are found in carcinomas. Mutations in cancers are more common in aggressive tumors and correlate with transcriptome or methylation profiles. Identification of these alterations helps to refine the molecular classification of these tumors and to develop molecular-targeted treatment.
#14 Systemic therapy for adrenocortical carcinoma: a review – Hallanger-Johnson – AME Medical Journal
https://amj.amegroups.org/article/view/5384/html
Molecular targets have been explored for the treatment of ACC as knowledge of the alterations in the molecular genetics of the tumor improved. IGF2 expression is increased in 85% of ACC tumor in adults. Wnt/Beta-catenin signaling pathway is commonly affected in ACC with CTNNB1 Mutations and ZNRF2 gene alterations in 22-37% of cases. TP53 inactivation is found in 16-21% of tumors. Chromatin remodeling genes are also implicated including DAXX, ATRX, MEN1. Inactivation mutations in the protein kinase cAMP-dependent regulatory type I alpha gene (PRKAR1A) are associated with benign primary pigmented nodular adrenal hyperplasia and Carney complex as well as cortisol producing adenomas. They have been noted in 8% of patients with ACC, suggesting that there may be a continuum of disease in some patients. Methylation evaluation have shown that so-called CpG islands can be studied. Hypermethylation of these islands in tumor suppressor genes has been shown in malignancy, and the more hypermethylated the ACC tumor, the more aggressive it is.
#15 Adrenal Carcinoma – Diagnosis & Disease Information
https://www.cancertherapyadvisor.com/ddi/adrenal-carcinoma/
Adrenal carcinoma is a rare malignancy of the adrenal cortex. Patients with adrenal carcinoma often present with symptoms of excess hormone secretion (such as weight gain and muscle weakness) or nonspecific abdominal symptoms, but some cases are discovered incidentally during imaging studies. Adrenal carcinoma, which is also known as adrenal cortical carcinoma or adrenocortical carcinoma, is an aggressive malignancy with a high likelihood of metastasizing, limited treatment options, and a poor overall prognosis. […] The causes of adrenal carcinoma are not well understood, partially because the disease is extremely rare. Approximately 5% to 10% arise from certain hereditary diseases that increase the risk of developing adrenal carcinoma and other cancers. Li-Fraumeni syndrome, or pathogenic mutation of the TP53 gene, is particularly common in pediatric adrenal carcinoma, found in 50% to 96% of pediatric cases.
#16 Current prospects of hereditary adrenal tumors: towards better clinical management | Hereditary Cancer in Clinical Practice | Full Text
https://hccpjournal.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13053-024-00276-6
Adrenocortical carcinoma (ACC) and pheochromocytoma/paraganglioma (PPGL) are two rare types of adrenal gland malignancies. […] Recent studies have expanded this spectrum to include other types of hereditary tumors, such as Lynch syndrome or familial adenomatous polyposis. […] As for PPGL, because multiple driver genes, such as succinate dehydrogenase (SDH)-related genes, RET, NF1, and VHL have been identified, universal multi-gene germline panel testing is warranted as a comprehensive and cost-effective approach. PPGL pathogenesis is divided into three molecular pathways (pseudohypoxia, Wnt signaling, and kinase signaling), and this classification is expected to result in personalized medicine based on genomic profiles. […] It is well known that some individuals with specific genetic pathogenic/likely pathogenic variants develop ACC or PPGL.
#17 Adrenocortical Carcinoma – Adrenal Gland Diseases – Endocrinology – Diseases – McMaster Textbook of Internal Medicine
https://empendium.com/mcmtextbook/chapter/B31.II.11.14.
Manifestations of nonfunctioning carcinoma appear late, usually with abdominal discomfort, other obstructive gastrointestinal (GI) symptoms, progressive weight loss, and symptoms associated with distant metastases. Besides regional lymph nodes, the tumor most often metastasizes to the lungs, liver, and bones. These features can also be present in functioning carcinomas. […] Diagnostic Tests […] Hormonal tests: If overt clinical manifestations of a functioning ACC are present, perform hormonal testing to assess for glucocorticoid excess (Cushing syndrome): free cortisol in 24-hour urine collection, 1-mg dexamethasone suppression test, or late-night salivary cortisol, in addition to serum adrenocorticotropic hormone (ACTH). […] Genetic Testing […] Patients with ACC should be referred for genetic evaluation for associated hereditary syndromes including Li-Fraumeni syndrome, Carney complex, Lynch syndrome, multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN 1), and familial adenomatous polyposis. […] The final diagnosis is established based on histologic examination following surgical tumor removal, as this allows for unequivocal diagnosis of ACC or adrenal metastasis from other cancers.
#18 Adrenal Carcinoma – Diagnosis & Disease Information
https://www.cancertherapyadvisor.com/ddi/adrenal-carcinoma/
Many cases of adrenal carcinoma arise from spontaneous somatic mutations. Two seminal studies, The European Network for the Study of Adrenal Tumors (ENS@T) and The Cancer Genome Atlas (TCGA) study, identified mutations commonly found in adrenal carcinoma. The processes and genes most commonly affected in adrenal carcinoma include Wnt/-catenin signaling (ZNRF3 and CTNNB1), cell cycle regulation (TP53, CDKN2A, RB1, and CDK), and chromatin remodeling (MEN1 and DAXX). […] In addition to these mutations, multiple studies have found that up to 90% of adrenal carcinoma cases have an overexpression of insulin-like growth factor-2 (IGF2). […] Certain environmental factors may modify the risk of developing adrenal carcinoma. Several studies have found a correlation between cigarette smoking and the incidence of adrenal carcinoma, particularly in males. Researchers have also identified an increased incidence of adrenal carcinoma in females who use oral contraception.
#19 Relationship of obesity, body fat, benign adrenal tumors and the mediating mechanism: a two-step mendelian randomization study | BMC Cancer | Full Text
https://bmccancer.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12885-025-13774-0
Our study demonstrates that obesity and elevated body fat may serve as risk factors for benign adrenal tumors. Furthermore, we identify the mediating role of total/bioavailable testosterone levels in women, suggesting its potential target for prevention and intervention of benign adrenal tumors in individuals with obesity or high body fat. […] Studies have shown that obesity may promote the development of benign adrenal tumors through insulin resistance and hyperinsulinemia. […] The mechanisms between obesity and benign adrenal tumors remain controversial. Systemic low-grade inflammation, metabolic syndrome, and hormonal dysregulation are commonly implicated mechanisms in obesity-related diseases. […] Our study confirms that obesity is a significant risk factor for benign adrenal tumors and establishes causal relationships between BMI, WC, HC, and benign adrenal tumors.
#20 New mechanism in adrenal gland tumors | ScienceDaily
https://www.sciencedaily.com/releases/2015/08/150828081440.htm
Scientists have elucidated a mechanism that is responsible for the development of adrenal gland tumors. […] They discovered that the BMP7 protein plays a key role in this process and that it could be a possible target for future treatments. […] „Our initial data from patient samples shows that the growth factor BMP7 is found frequently overexpressed in samples from PCC patients,” recalls first author Ines Leinhuser. […] In various functional tests, they were able to prove that elevated levels of BMP7 promote PCC cell division and cell migration. […] „The PI3K/mTOR pathway is activated by the BMP7 protein and conveys signals for the cells to divide as well as to migrate,” explains team leader Pellegata. […] „In an animal model of PCC we were able to show that treating the tumors with substances inhibiting BMP signaling can lead to an increase in apoptosis,” Pellegata adds.
#21 Researchers discover new mechanism in adrenal gland tumors | EurekAlert!
https://www.eurekalert.org/news-releases/896012
Specifically, the team headed by Dr. Natalia Pellegata of the Institute of Pathology (PATH) at the Helmholtz Zentrum Mnchen conducted a study on pheochromocytomas (PCCs). […] In various functional tests, they were able to prove that elevated levels of BMP7 promote PCC cell division and cell migration. […] „The PI3K/mTOR pathway is activated by the BMP7 protein and conveys signals for the cells to divide as well as to migrate,” explains team leader Pellegata. […] „In an animal model of PCC we were able to show that treating the tumors with substances inhibiting BMP signaling can lead to an increase in apoptosis,” Pellegata adds.
#22 New understanding of how faulty metabolism triggers adrenal cancer | ScienceDaily
https://www.sciencedaily.com/releases/2022/08/220816142732.htm
Researchers have deciphered a signaling cascade through which inborn errors in metabolism provoke deadly neuroendocrine tumors in the adrenal glands. This discovery explains how impaired metabolism due to mutations in a key enzyme called succinate dehydrogenase B disables a normal bioenergetic sensing mechanism, triggering cells to divide uncontrollably. […] The steps of how succinate triggers a cascade of protein-to-protein interactions that turns off a key energy-sensing mechanism and causes cancer are detailed in this multi-institution study. The researchers used modern cell biology to show how succinate buildup leads to loss of control of calcium and the activation of proteases, followed by alternations in the activity of a series of protein kinases that mediate intracellular signaling networks. At the center of this cancer-causing process, a protein known as AMP kinase is inactivated, so it can no longer sense low energy levels and pass this information on to processes that block cell proliferation. The result is a default release from cell cycle checkpoints, leading to uncontrolled cell proliferation.
#23 The underlying molecular mechanism and drugs for treatment in adrenal cortical carcinoma
https://www.medsci.org/v18p3026.htm
However, even in patients with complete resection, recurrence and disease progression is still commonly seen, so that adjuvant therapy is frequently recommended. […] We provide 3 most small molecules (H-9, AZ-628 and phensuximide) as potential therapeutic drugs for ACC. […] In our current research, we identified 6 miRNAs that may be involved in regulating the hub-genes and high levels of 4 miRNAs (hsa-mir-330, hsa-mir-489, hsa-mir-508 and hsa-mir-513b) were related to the DFS.
#24 Adrenocortical carcinoma: a literature review – Thampi – Translational Cancer Research
https://tcr.amegroups.org/article/view/34606/html
Evidence has been found for the molecular changes between ACC in relation to Lynch Syndrome, Carney Complex, and Neurofibromatosis Type I. […] Hypermethylation of promoters and silencing of genes H19, PLAGL1, G0S2, and NDRG2 is correlated with poor survival in ACC. […] Studies have reported that upregulated miRNA in ACC includes miR-184, miR-210, and miR-503 and down-regulated miRNA includes miR-214, miR-375, and miR-511.
#25 Adrenal Carcinoma – Diagnosis & Disease Information
https://www.cancertherapyadvisor.com/ddi/adrenal-carcinoma/
Overall, the prognosis of adrenal carcinoma is poor, with an estimated 5-year survival rate of 38% to 46% and a median survival of 17 months. However, survival rates vary widely based on the stage of the disease at the time of diagnosis. […] Unfortunately, adrenal carcinoma is often diagnosed at late stages, with 34% of cases found in stage III and 26% in stage IV. There are fewer effective treatment options for late-stage adrenal carcinoma compared with early-stage disease, which contributes to the poor overall survival seen in this disease. […] In addition to staging, researchers have identified other features that are predictive of outcomes in patients with adrenal carcinoma. These include age at diagnosis, Ki-67 index (a measurement of how quickly cells are proliferating), lymphovascular invasion, number of organs with tumors, whether there were symptoms at the time of diagnosis, and how well the tumor is surgically resected. Of these, Ki-67 is the most important predictor of whether a patient will have disease recurrence following complete surgical resection of the tumor; lower Ki-67 indices (less than 10%) are associated with longer recurrence-free times and overall survival.
#26 Systemic therapy for adrenocortical carcinoma: a review – Hallanger-Johnson – AME Medical Journal
https://amj.amegroups.org/article/view/5384/html
The rapidly-growing genomic description of adrenocortical tumors has not been adequate to explain the heterogeneity in tumor biology and response to therapy. In the era of targeted therapy and immunotherapy, ACC treatment remains largely cytotoxic therapy based. The evaluation of systemic therapies has been limited due to the rarity of the tumor. The clinical trial data and retrospective data review will be discussed below. […] Systemic therapies for ACC remain focused on mitotane, a treatment we have utilized for more than 5 decades to treat this disease. Unfortunately, although we now understand much more than ever in the pathogenesis of ACC, we have not yet identified the perfect therapy for this aggressive disease.
#27 OR-449 for Adrenocortical Cancer (ACC) – Orphagen Pharmaceuticals
https://www.orphagen.com/or449/
Adrenocortical carcinoma (ACC) is a formidable disease. […] OR-449 targets the orphan nuclear receptor steroidogenic factor-1 (SF-1 or NR5A1), a tissue-selective transcription factor crucial for adrenal gland development. […] Unlike previous approaches such as cytotoxic chemotherapy, tyrosine kinase inhibitors, and immunotherapy, which lack adrenal tumor selectivity, OR-449 has both a unique mechanism of action for regulation of tumor growth and selectivity for a narrow set of tissues, including the adrenal gland. […] In clinical practice, SF-1 is widely used as a marker for ACC. […] OR-449 inhibits the proliferation of an ACC patient-derived tumor maintained in immunocompromised mice.
#28 ENS@T – adrenocortical carcinomas (acc)
https://ensat.wildapricot.org/page-1317312
Adrenocortical carcinoma (ACC) is a rare malignancy with incompletely understood pathogenesis and poor prognosis. […] Future advances in the management of ACC will depend on a better understanding of the molecular pathogenesis facilitating the use of modern cancer treatments (e.g. tyrosine kinase inhibitiors).
#29 Adrenocortical carcinoma: a literature review – Thampi – Translational Cancer Research
https://tcr.amegroups.org/article/view/34606/html
Adrenocortical carcinoma (ACC) is reported to be present in 310% of the population with most tumors presenting as benign tumors. […] Most cases of ACC are a sporadic accumulation of mutations over time. However, studies show a predisposition to various genetic mutations may contribute. Research over the last couple of decades has elucidated causes of ACC to be driven by several molecular changes that include inactivation of tumor suppressor genes and activation of a myriad of different oncogenes, DNA mutations, and epigenetic changes. […] Research in recent decades has elucidated the causes of ACC to be driven by several molecular changes that include the inactivation of tumor suppressor genes and the activation of a myriad of different oncogenes, DNA mutations, and epigenetic changes.
#30 Molecular Mechanism, Diagnosis, and Treatment of Adrenal Tumors | Frontiers Research Topic
https://www.frontiersin.org/research-topics/34360/molecular-mechanism-diagnosis-and-treatment-of-adrenal-tumors/magazine
Molecular mechanisms of adrenal tumors, including tumorigenesis, progression or metastasis. […] An improved understanding of the genetic, molecular, and cellular changes lead to novel ideas and ultimately clinical improvements in strategies of screening, evaluating and treating adrenal tumors, and managing systemic impacts and risks of patients with functional and/or malignant adrenal tumors. […] Moreover, a comprehensive understanding of the underlying genetic and molecular images of adrenal tumors is of urgent need, which may aid us in identifying potential therapeutic targets and developing new treatments.