Przewlekła białaczka szpikowa
Leczenie
Inhibitory kinazy tyrozynowej (TKI) stanowią podstawę leczenia przewlekłej białaczki szpikowej (PBSz), działając poprzez selektywne blokowanie aktywności białka BCR-ABL, będącego produktem translokacji chromosomu Philadelphia. W terapii pierwszej linii fazy przewlekłej PBSz stosuje się imatynib (pierwsza generacja), dazatynib, nilotynib, bozutynib (druga generacja) oraz ponatynib i asciminib (trzecia generacja). Monitorowanie odpowiedzi molekularnej, w tym poziomu BCR-ABL1, jest kluczowe; wartość powyżej 10% po 3 miesiącach leczenia wskazuje na niepowodzenie terapii. W przypadku oporności lub nietolerancji stosuje się TKI kolejnych generacji, a w szczególnych przypadkach (np. mutacja T315I) preferowany jest ponatynib. Allogeniczny przeszczep komórek macierzystych pozostaje jedyną metodą potencjalnie leczącą PBSz, jednak ze względu na wysoką toksyczność jest zarezerwowany dla pacjentów z oporną lub zaawansowaną chorobą.
- Leczenie przewlekłej białaczki szpikowej przy pomocy inhibitorów kinazy tyrozynowej (TKI)
- Wybór TKI pierwszego rzutu
- Monitorowanie odpowiedzi na leczenie
- Leczenie drugiej linii i kolejnych linii
- Transplantacja komórek macierzystych
- Leczenie w zależności od fazy choroby
- Leczenie nawrotowej lub opornej PBSz
- Inne metody leczenia
- Remisja i przeżycie
- Skutki uboczne i komplikacje
- Badania kliniczne i nowe terapie
Leczenie przewlekłej białaczki szpikowej przy pomocy inhibitorów kinazy tyrozynowej (TKI)
Inhibitory kinazy tyrozynowej (ang. Tyrosine Kinase Inhibitors, TKI) są podstawową metodą leczenia przewlekłej białaczki szpikowej (PBSz). Leki te działają poprzez blokowanie aktywności enzymu BCR-ABL, białka produkowanego przez nieprawidłowy gen BCR-ABL, który powstaje w wyniku translokacji chromosomowej (tzw. chromosom Philadelphia) i powoduje niekontrolowane namnażanie się komórek białaczkowych12. TKI zrewolucjonizowały leczenie PBSz, przekształcając ją z choroby zagrażającej życiu w schorzenie przewlekłe, które można skutecznie kontrolować34.
Do inhibitorów kinazy tyrozynowej stosowanych w leczeniu PBSz należą56:
- Imatynib (Gleevec) – pierwszy TKI pierwszej generacji zatwierdzony do leczenia PBSz
- Dazatynib (Sprycel) – TKI drugiej generacji
- Nilotynib (Tasigna) – TKI drugiej generacji
- Bozutynib (Bosulif) – TKI drugiej generacji
- Ponatynib (Iclusig) – TKI trzeciej generacji
- Asciminib (Scemblix) – TKI działający na inną część białka BCR-ABL niż pozostałe TKI
Leczenie za pomocą TKI jest najskuteczniejsze we wczesnej, przewlekłej fazie choroby, ale niektóre z tych leków mogą również pomóc pacjentom z bardziej zaawansowaną chorobą (faza akceleracji lub blastyczna)7. Większość pacjentów odpowiada na leczenie imatynibem, a odpowiedzi te często utrzymują się przez wiele lat8. U większości osób TKI nie wydają się jednak całkowicie eliminować białaczki, dlatego leki te muszą być przyjmowane bezterminowo9.
Wybór TKI pierwszego rzutu
Wybór odpowiedniego TKI w pierwszej linii leczenia zależy od kilku czynników, takich jak1011:
- Faza choroby (przewlekła, akceleracji, blastyczna)
- Wiek i ogólny stan zdrowia pacjenta
- Czynniki rokownicze (np. skala ryzyka EUTOS)
- Profil toksyczności leku i jego interakcje z innymi lekami
- Choroby współistniejące
- Cele terapeutyczne (przeżycie lub remisja wolna od leczenia – TFR)
W leczeniu pierwszej linii PBSz w fazie przewlekłej stosuje się cztery inhibitory kinazy tyrozynowej: imatynib, dazatynib, bozutynib i nilotynib12. Według niemieckiego badania CML IV przeprowadzonego na 1551 pacjentach leczonych w fazie przewlekłej schematami opartymi na imatynibie, przy medianie obserwacji wynoszącej 10 lat, 10-letni wskaźnik całkowitego przeżycia wyniósł 82%, względny wskaźnik przeżycia 92%, a skumulowana częstość fazy blastycznej tylko 5,8%13.
Badania kliniczne z zastosowaniem TKI drugiej i trzeciej generacji w leczeniu pierwszej linii PBSz w fazie przewlekłej wykazały znacznie głębsze i szybsze odpowiedzi, ale nie miały wpływu na wydłużenie przeżycia, prawdopodobnie ze względu na ich silną skuteczność i dostępność efektywnych terapii ratunkowych TKI dla pacjentów, u których wystąpił nawrót cytogenetyczny podczas terapii pierwszej linii14.
Monitorowanie odpowiedzi na leczenie
Monitorowanie odpowiedzi na leczenie TKI jest kluczowym elementem opieki nad pacjentami z PBSz. Odpowiedź na terapię TKI jest najważniejszym czynnikiem prognostycznym dla pacjentów z PBSz15. Monitorowanie odpowiedzi może obejmować16:
- Badanie fizykalne
- Pełna morfologia krwi
- Badania molekularne – mogą wykryć 1 komórkę białaczkową wśród 10 000-100 000 komórek prawidłowych
Badania molekularne przeprowadza się co 3-6 miesięcy od rozpoczęcia terapii17. Zmiana leczenia jest zalecana, gdy nietolerancja nie może być złagodzona lub gdy nie są osiągane kamienie milowe molekularne18. Wartość BCR-ABL1 powyżej 10% po 3 miesiącach wskazuje na niepowodzenie leczenia, gdy zostanie potwierdzona19.
Leczenie drugiej linii i kolejnych linii
W przypadku niepowodzenia leczenia pierwszej linii, opcje leczenia drugiej linii obejmują TKI drugiej i trzeciej generacji20. Wybór TKI drugiej linii zależy od tego, jaki lek był stosowany w pierwszej linii21. Niektóre z częstych leków stosowanych w kolejnych liniach leczenia PBSz to22:
- Dazatynib (Sprycel)
- Nilotynib (Tasigna)
- Bozutynib (Bosulif)
- Ponatynib (Iclusig)
- Asciminib (Scemblix)
Dla pacjentów z prawdziwą opornością na TKI drugiej generacji lub z mutacją T315I (tzw. mutacja bramkowa), preferowane są TKI trzeciej generacji23. Ponatynib powinien być rozważany w pierwszej kolejności ze względu na skumulowane doświadczenie i wyniki w podgrupach PBSz, w tym w PBSz z mutacją T315I24. Asciminib jest TKI trzeciej generacji z prawdopodobnie lepszym profilem toksyczności, ale mniejszą aktywnością w PBSz z mutacją T315I25.
Transplantacja komórek macierzystych
Allogeniczny przeszczep szpiku kostnego (BMT) lub komórek macierzystych (SCT) jest nadal jedyną metodą leczenia, która może wyleczyć przewlekłą białaczkę szpikową2627. Jednakże ze względu na toksyczność i skuteczność inhibitorów kinazy tyrozynowej, jest stosowany selektywnie28.
Transplantacja komórek macierzystych jest zarezerwowana głównie dla pacjentów2930:
- Z PBSz w fazie akceleracji lub blastycznej opornej na inhibitory BCR-ABL
- U których nie powiodło się leczenie inhibitorami kinazy tyrozynowej (oporność na co najmniej dwa TKI)
- Młodszych i w dobrym ogólnym stanie zdrowia
Przeszczepienie komórek macierzystych jest wykonywane po podaniu wysokich dawek chemioterapii, które mają na celu zniszczenie niemal całego szpiku kostnego pacjenta. Następnie zdrowe komórki macierzyste od dawcy są wykorzystywane do zastąpienia szpiku kostnego pacjenta31.
Mimo że przeszczepienie komórek macierzystych może prowadzić do wyleczenia, jest to skomplikowana procedura medyczna, a jej działania niepożądane są poważniejsze niż w przypadku terapii celowanej32. Z tego powodu, lekarze zwykle stosują przeszczepienie komórek macierzystych tylko do leczenia opornej PBSz33.
Leczenie w zależności od fazy choroby
Leczenie PBSz w fazie przewlekłej
Faza przewlekła PBSz jest najczęstszym stadium, w którym diagnozowani są pacjenci. Celem leczenia PBSz w fazie przewlekłej jest zmniejszenie liczby granulocytów z genem BCR-ABL (komórek białaczkowych lub komórek PBSz) we krwi, co określa się jako odpowiedź molekularną34.
Leczenie PBSz w fazie przewlekłej może obejmować35:
- Terapię celowaną (asciminib, imatynib, nilotynib, dazatynib, bozutynib)
- Allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub komórek macierzystych (rzadko, w wybranych przypadkach)
Standardowym TKI podawanym przy pierwszym leczeniu PBSz jest imatynib36. Dawka może zostać zwiększona po 3 miesiącach, jeśli PBSz nie odpowiada (jest oporna) na leczenie37.
Dazatynib lub nilotynib mogą być podawane jako alternatywa dla imatynibu. Mogą być również podawane, jeśli działania niepożądane imatynibu są poważne lub jeśli PBSz nie odpowiada na imatynib po 6 miesiącach38.
Bozutynib może być podawany, jeśli występują poważne działania niepożądane po imatynibie, dazatynibie lub nilotynibie. Bozutynib jest również stosowany, jeśli PBSz nie odpowiada na te TKI lub przestaje na nie odpowiadać po 6 miesiącach39.
Ponatynib może być podawany, jeśli PBSz nie odpowiada na żaden z innych TKI. Jest również stosowany, jeśli występują inne mutacje genów oprócz genu BCR-ABL, takie jak mutacja genu T315I40.
Leczenie PBSz w fazie akceleracji
Celem leczenia PBSz w fazie akceleracji, podobnie jak w fazie przewlekłej, jest wyeliminowanie wszystkich komórek zawierających gen BCR-ABL, co prowadzi do remisji41.
Opcje leczenia PBSz w fazie akceleracji zależą od wcześniejszych terapii pacjenta. Jeśli PBSz jest diagnozowana w fazie akceleracji, a pacjent nie próbował jeszcze TKI, jedną z opcji leczenia jest rozpoczęcie terapii TKI42.
Leczenie fazy akceleracji PBSz może obejmować4344:
- Terapię celowaną (bozutynib)
- Terapię celowaną (imatynib) wraz z następczym allogenicznym przeszczepieniem komórek macierzystych
- Bardziej intensywne podejście, w tym bardziej intensywną chemioterapię z zastosowaniem kombinacji leków podobnych do tych stosowanych w leczeniu ostrej białaczki w połączeniu z innym TKI
Leczenie PBSz w fazie blastycznej
Komórki białaczkowe u pacjentów z PBSz w fazie blastycznej stały się bardzo nieprawidłowe. Faza blastyczna PBSz jest podobna do ostrej białaczki, z wyższą liczbą komórek krwi i bardziej nasilonymi objawami45.
- Terapię TKI, z chemioterapią lub bez, a następnie allogeniczne przeszczepienie komórek macierzystych
- Terapię celowaną (imatynib, dazatynib, nilotynib, bozutynib)
- Allogeniczny przeszczep szpiku kostnego lub komórek macierzystych
- Chemioterapię jako terapię paliatywną w celu złagodzenia objawów i poprawy jakości życia
- Badanie kliniczne
Leczenie fazy blastycznej jest trudne. Często zaleca się przeszczepienie komórek macierzystych, jeśli dostępny jest odpowiedni dawca i pacjent jest wystarczająco zdrowy, aby przejść procedurę48. Ponieważ najlepsze wyniki przeszczepienia komórek macierzystych występują, gdy PBSz jest w fazie przewlekłej lub wczesnej fazie akceleracji, celem leczenia w fazie blastycznej jest najpierw przywrócenie pacjenta do wcześniejszej fazy choroby przed przeszczepieniem49.
Leczenie nawrotowej lub opornej PBSz
W nawrotowej przewlekłej białaczce szpikowej (PBSz) liczba komórek blastycznych wzrasta po remisji50. Leczenie nawrotowej PBSz może obejmować terapię celowaną (ponatynib lub asciminib)51.
Kolejne leczenie zależy od tego, jaki TKI był już przyjmowany. Jeśli pierwsza linia leczenia TKI przestaje działać dla pacjenta lub staje się mniej skuteczna, lekarz może zasugerować wypróbowanie innego TKI52.
Jeśli pacjent ma trudności z tolerancją co najmniej dwóch różnych TKI, lekarz może zalecić wypróbowanie nowszego lub innego rodzaju TKI. Jednym z przykładów jest TKI o nazwie asciminib53.
Najczęściej stosowanym lekiem drugiej linii jest inny TKI. Jeśli leczenie TKI drugiej linii nie jest skuteczne, zwykle kolejnym leczeniem jest inny TKI54.
W przypadku pacjentów starszych, u których wystąpił nawrót cytogenetyczny po niepowodzeniu wszystkich TKI, można utrzymać długoterminowe przeżycie, jeśli kontynuują codzienne przyjmowanie najbardziej skutecznego/najmniej toksycznego TKI, z lub bez dodania niebędących TKI środków przeciw PBSz (hydroksymocznik, omacetaksan, azacytydyna, decytabina, cytarabina i inne)55.
Inne metody leczenia
Chemioterapia
Chemioterapia wykorzystuje silne leki do niszczenia komórek nowotworowych56. Nie jest powszechnym leczeniem PBSz57. Jej celem jest zabicie komórek nowotworowych i wprowadzenie nowotworu w remisję. Remisja oznacza, że nie ma oznak nowotworu w organizmie58.
Najczęściej stosowanym lekiem chemioterapeutycznym w PBSz jest hydroksymocznik59. Może on kontrolować liczbę komórek białaczkowych, ale nie może wyleczyć choroby60.
Chemioterapia jest stosowana w połączeniu z TKI lub zamiast nich, jeśli TKI nie są skuteczne61. Może być również stosowana w przygotowaniu do przeszczepu komórek macierzystych62.
Przykłady leków chemioterapeutycznych stosowanych w PBSz to fludarabina, idarubicyna i cytarabina63. Chemioterapia jest zwykle stosowana tylko w bardziej zaawansowanych stadiach PBSz64.
Immunoterapia
Immunoterapia wykorzystuje leki pomagające układowi odpornościowemu zwalczać białaczkę65. Interferon jest najczęściej stosowanym rodzajem immunoterapii w leczeniu PBSz66.
Obecnie immunoterapia nie jest często stosowana, ponieważ inne, nowsze metody leczenia działają lepiej67. Może być jednak stosowana u kobiet w ciąży i u osób, które nie mogą mieć przeszczepu68.
Organizm pacjenta wytwarza interferony (białka, które pomagają układowi odpornościowemu zwalczać nowotwór i spowalniać wzrost komórek nowotworowych). Leczenie to wykorzystuje syntetyczne (wytwarzane przez człowieka) interferony (interferon alfa-2b w zastrzyku), które są podobne do tych w organizmie pacjenta, aby pomóc zmniejszyć wzrost komórek białaczkowych69.
Leczenie wspomagające
Leczenie wspomagające pomaga łagodzić objawy i poprawiać jakość życia pacjentów z PBSz70. Może obejmować71:
- Leki, takie jak antybiotyki, do leczenia infekcji
- Transfuzje krwi
- Szczepionki pomagające chronić przed chorobami, takimi jak grypa i COVID-19
Terapia wspomagająca może również obejmować radioterapię, która może być stosowana do łagodzenia objawów związanych z bólem kości lub powiększoną śledzioną72.
Chirurgia
U niektórych osób z PBSz śledziona może się powiększyć i uciskać inne narządy. Może być konieczna splenektomia (usunięcie śledziony)73.
Splenektomia może być wykonana w celu poprawy liczby komórek krwi lub zmniejszenia ucisku na inne narządy spowodowanego obrzękniętą śledzioną74. Ta operacja nie jest jednak często stosowana w PBSz75.
Remisja i przeżycie
Wprowadzenie TKI znacząco poprawiło rokowanie u pacjentów z PBSz76. Przed TKI tylko około 20% osób z tą chorobą żyło pięć lat po diagnozie. TKI zmieniły ten wynik dla osób z wczesną (przewlekłą) PBSz77.
TKI wprowadzają przewlekłą białaczkę szpikową w remisję (remisja oznacza, że nie ma objawów PBSz, a badania nie wykrywają oznak choroby)78. Większość osób przyjmuje TKI przez resztę życia79.
Dzięki postępom w leczeniu wyniki dla pacjentów z PBSz znacznie się poprawiły. Większość ludzi może osiągnąć remisję i żyć przez wiele lat po diagnozie80. Osoby z dobrze kontrolowaną PBSz mogą oczekiwać normalnej długości życia81.
Remisja bez leczenia
U niektórych pacjentów, którzy osiągnęli głęboką odpowiedź molekularną (DMR) i utrzymują ją przez dłuższy czas, może być możliwe przerwanie leczenia TKI82.
Przerwanie TKI po utrzymującej się DMR przez 2 lata skutkuje 3-letnimi wskaźnikami TFR (remisji wolnej od leczenia) na poziomie 40-50%, podczas gdy przerwanie po DMR trwającej 5 lat skutkuje 5-letnim wskaźnikiem TFR na poziomie 80%83. Szacuje się, że osiągnięcie TFR wynosi około 25-30%84.
TKI mogą powodować ustąpienie objawów i oznak PBSz. Większość osób może powrócić do swoich zwykłych czynności. Leki będą musiały być przyjmowane przez całe życie, a regularne badania krwi będą konieczne, aby sprawdzić, czy PBSz nie powróciła85.
Niektóre osoby, które miały doskonałą odpowiedź na TKI przez co najmniej trzy lata, mogą być w stanie przestać przyjmować te leki. Jeśli można przerwać leczenie, konieczne będą częste badania kontrolne. Połowa osób, które przerywają leczenie, nie ma dalszych problemów, a druga połowa doświadcza nawrotu i musi ponownie rozpocząć przyjmowanie TKI86.
Skutki uboczne i komplikacje
Leczenie PBSz może powodować różne działania niepożądane. Skutki uboczne TKI różnią się w zależności od leku i odpowiedzi organizmu87. Większość skutków ubocznych jest łagodna i może być leczona88.
Działania niepożądane tych celowanych leków mogą obejmować89:
- Obrzęk lub puchnięcie skóry
- Nudności
- Skurcze mięśni
- Zmęczenie
- Biegunkę
- Wysypki skórne
Lekarz może być w stanie przepisać leki, aby zapobiec lub zmniejszyć działania niepożądane90. Czasami lekarz może musieć zmienić dawkę TKI lub podać inny TKI91.
Wiele TKI, takich jak imatynib, nie jest bezpiecznych do stosowania podczas ciąży lub karmienia piersią92.
Przestrzeganie zaleceń, nazywane również przestrzeganiem zasad leczenia, w przypadku TKI w PBSz jest bardzo ważne, aby leki działały skutecznie93. Jeśli w organizmie nie ma wystarczającej ilości leku (z powodu pominiętych dawek), możliwe jest, że komórki PBSz mogą stać się oporne w procesie zwanym mutacją94. Niektóre mutacje nie reagują dobrze na TKI, dlatego bardzo ważne jest, aby przyjmować lek zgodnie z zaleceniami i nie wprowadzać żadnych zmian bez wcześniejszej konsultacji z hematologiem95.
Badania kliniczne i nowe terapie
Badania kliniczne to starannie kontrolowane badania naukowe, które umożliwiają bliższe przyjrzenie się obiecującym nowym terapiom lub procedurom96. Badania kliniczne są jednym ze sposobów uzyskania najnowocześniejszego leczenia nowotworów97.
Naukowcy stale odkrywają nowe sposoby leczenia PBSz98. Nowe metody są testowane w badaniach klinicznych99.
Badacze badają najbardziej efektywne sposoby stosowania terapii celowanych, które są obecnie dostępne (imatynib, dazatynib i nilotynib)100. Obejmuje to określenie najlepszego czasu i dawkowania101.
Olwerembatynib jest innym silnym TKI trzeciej generacji z wczesnymi obiecującymi wynikami102. Niedawne postępy w biologii komórek macierzystych PBSz zidentyfikowały kilka głównych cząsteczek i szlaków sygnałowych, które są zaangażowane w utrzymanie komórek macierzystych PBSz, oferując możliwości eksploracji nowych terapii dla tej choroby103.
Pacjent może chcieć rozważyć drugą opinię104. Może to być pomocne włączenie bliskiego przyjaciela lub zaufanego członka rodziny105.
Zapytaj swojego lekarza, czy możesz wziąć udział w badaniu klinicznym106. Ryzyko skutków ubocznych może nie być znane107.
Kolejne rozdziały
Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.
Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.