Hiperkalcemia – Patofizjologia i mechanizm

Hiperkalcemia
Patofizjologia i mechanizm

Hiperkalcemia definiowana jest jako stężenie wapnia w surowicy przekraczające 10,5 mg/dl (2,6 mmol/l) i wynika z zaburzenia równowagi między jego wchłanianiem, resorpcją kostną a wydalaniem nerkowym. Kluczowymi regulatorami homeostazy wapnia są parathormon (PTH), kalcytonina oraz witamina D, które wpływają na resorpcję kości, wchłanianie jelitowe i reabsorpcję nerkową wapnia. Najczęstszymi przyczynami hiperkalcemii są pierwotna nadczynność przytarczyc oraz hiperkalcemia związana z chorobami nowotworowymi, które odpowiadają za około 90% przypadków. W pierwotnej nadczynności przytarczyc nadmierna sekrecja PTH prowadzi do zwiększonej resorpcji kostnej, wzrostu syntezy kalcytriolu i zwiększonego wchłaniania wapnia w jelitach. W nowotworach hiperkalcemia najczęściej jest spowodowana humoralnym działaniem PTHrP (około 80% przypadków) lub miejscową osteolizą przerzutów kostnych (około 20%). Dodatkowo, niektóre chłoniaki i choroby ziarniniakowe indukują hiperkalcemię poprzez nadprodukcję 1,25-dihydroksywitaminy D (kalcytriolu).

Patofizjologia hiperkalcemii

Hiperkalcemia to stan podwyższonego stężenia wapnia we krwi, definiowany jako stężenie wapnia przekraczające 10,5 mg/dl (2,6 mmol/l). Zaburzenie to występuje, gdy ilość wapnia wchodzącego do krwiobiegu przewyższa jego wydalanie przez nerki lub odkładanie w kościach¹². Homeostaza wapnia jest ściśle regulowana przez hormony kontrolujące zarówno napływ wapnia do przestrzeni pozakomórkowej z kości i przewodu pokarmowego, jak i jego wydalanie przez nerki³.

Homeostaza wapnia jest kontrolowana przez dwa główne mechanizmy: hormony regulacyjne oraz hormony wpływające na metabolizm wapnia. Głównymi hormonami regulacyjnymi są parathormon (PTH), kalcytonina i witamina D⁴⁵. Wapń odgrywa istotną rolę w metabolizmie wewnątrz- i pozakomórkowym, kontrolując procesy takie jak przewodnictwo nerwowe, skurcz mięśni, krzepnięcie krwi, regulacja elektrolitów i enzymów oraz uwalnianie hormonów³.

Główne mechanizmy hiperkalcemii

Hiperkalcemia może wynikać z kilku podstawowych mechanizmów patofizjologicznych⁶:

Zwiększona resorpcja kostna – prowadząca do uwalniania wapnia z kości do krwiobiegu
Zwiększone wchłanianie wapnia w przewodzie pokarmowym
Zmniejszone wydalanie wapnia przez nerki

¹⁷

W niektórych zaburzeniach może być zaangażowany więcej niż jeden mechanizm. Na przykład, w hiperwitaminozie D dochodzi zarówno do zwiększonego wchłaniania jelitowego wapnia, jak i zwiększonej resorpcji kostnej. W pierwotnej nadczynności przytarczyc obserwuje się zwiększoną resorpcję kostną, zwiększone wchłanianie zwrotne wapnia w kanalikach nerkowych, zwiększoną syntezę kalcytriolu (1,25-dihydroksywitaminy D) w nerkach oraz zwiększone wchłanianie wapnia w jelitach¹.

Hiperkalcemia zależna od PTH

Parathormon (PTH) jest głównym regulatorem homeostazy wapnia. Działanie PTH obejmuje kilka mechanizmów mających na celu zwiększenie stężenia wapnia we krwi⁸:

Zwiększenie resorpcji kostnej poprzez aktywację osteoklastów
Zwiększenie wchłaniania zwrotnego wapnia w kanalikach nerkowych
Zwiększenie syntezy kalcytriolu (1,25-dihydroksywitaminy D) w nerkach, co zwiększa wchłanianie wapnia w jelitach
Zwiększenie wydalania fosforanów przez nerki

⁷

Pierwotna nadczynność przytarczyc

Pierwotna nadczynność przytarczyc jest najczęstszą przyczyną hiperkalcemii, zwłaszcza w warunkach ambulatoryjnych⁹. Jest to uogólnione zaburzenie wynikające z nadmiernej sekrecji PTH przez jedną lub więcej przytarczyc⁷. Najczęstszą przyczyną jest gruczolak przytarczyc, choć może być również spowodowana przez rozrost przytarczyc lub, rzadziej, raka przytarczyc¹⁰.

W pierwotnej nadczynności przytarczyc hiperkalcemia jest wynikiem aktywacji osteoklastów przez PTH, co prowadzi do zwiększonej resorpcji kostnej. Istotne jest również zwiększone wchłanianie wapnia w jelitach spowodowane PTH-zależnym wzrostem syntezy 1,25-dihydroksywitaminy D w nerkach¹.

Trzeciorzędowa nadczynność przytarczyc

Trzeciorzędowa nadczynność przytarczyc również prowadzi do podwyższonego stężenia wapnia i wysokiego poziomu PTH, ale jest spowodowana rozrostem przytarczyc wynikającym z przewlekłej nadmiernej stymulacji, najczęściej u pacjentów z niewydolnością nerek lub po przeszczepie nerki¹⁰. Stan ten rozwija się, gdy u pacjentów z ciężką przewlekłą chorobą nerek początkowo występują niskie lub prawidłowo-niskie stężenia wapnia w surowicy z powodu zmniejszonej syntezy 1,25-dihydroksywitaminy D w nerkach. Przedłużona przewlekła hipokalcemia powoduje kompensacyjny wzrost PTH (wtórna nadczynność przytarczyc) i prowadzi do rozrostu przytarczyc¹¹.

W trzeciorzędowej nadczynności przytarczyc dochodzi do autonomicznej hipersekrecji PTH, niezależnej od stężenia wapnia w surowicy krwi¹².

Rodzinna hiperkalcemia hipokalciuryczna

Rodzinna hiperkalcemia hipokalciuryczna (FHH) jest spowodowana mutacją utraty funkcji w genie receptora wyczuwającego wapń i jest dziedziczona w sposób autosomalny dominujący¹⁰. Receptor wyczuwający wapń (CaSR) jest receptorem sprzężonym z białkiem G, który umożliwia głównym komórkom przytarczyc, komórkom C tarczycy i komórkom nabłonkowym cewek nerkowych reagowanie na zmiany w pozakomórkowym stężeniu wapnia⁴.

Zdolność CaSR do wykrywania stężenia wapnia w surowicy jest niezbędna do odpowiedniej regulacji sekrecji PTH przez przytarczyce oraz regulacji biernego paracellularnego wchłaniania wapnia w pętli Henlego⁴.

Hiperkalcemia indukowana lekami

Leki także mogą powodować hiperkalcemię. Stosowanie litu prowadzi do hiperkalcemii poprzez zmianę punktu, w którym wapń hamuje parathormon, wymagając wyższego stężenia wapnia do zahamowania PTH¹⁰. Tiazydowe leki moczopędne mogą powodować zwiększone uwalnianie PTH¹³. Blokują one kotransporter Na+/Cl- (NCC) w komórkach dystalnych cewek krętych nefronu, co zmniejsza transport Na+ i Cl- z światła cewki do komórek. Prowadzi to do zmniejszenia wewnątrzkomórkowego stężenia Na+ w komórkach DCT, a w efekcie do kompensacyjnego zwiększenia aktywności ATP-azy Ca-ATPazy i wymiennika 3Na:Ca (który przenosi 3 jony Na+ do komórki i 1 jon Ca+ na zewnątrz do kapilar okołocewkowych). Skutkiem tego jest zwiększone przemieszczanie się Ca+ do krwiobiegu¹⁴.

Hiperkalcemia w przebiegu chorób nowotworowych

Hiperkalcemia złośliwa jest główną przyczyną hiperkalcemii u pacjentów hospitalizowanych¹⁵. Występuje u około 20-30% pacjentów z chorobą nowotworową i może świadczyć o niekorzystnym rokowaniu¹⁵¹⁶. Najczęstsze nowotwory związane z hiperkalcemią to rak piersi, rak nerki, rak płuca, rak płaskonabłonkowy oraz szpiczak mnogi¹⁵.

Hiperkalcemia w przebiegu choroby nowotworowej jest zwykle szybko postępująca, dlatego szybko rosnące poziomy wapnia powinny zwiększać podejrzenie nowotworu. W przeciwieństwie do hiperkalcemii w przebiegu pierwotnej nadczynności przytarczyc, która jest zwykle łagodna, bezobjawowa i utrzymuje się przez lata³.

Mechanizmy hiperkalcemii w chorobach nowotworowych

Istnieją trzy główne mechanizmy, przez które może wystąpić hiperkalcemia w przebiegu choroby nowotworowej¹⁵¹⁶:

Humoralna hiperkalcemia złośliwa (HHM) – spowodowana wydzielaniem przez nowotwór czynników humoralnych
Miejscowa hiperkalcemia osteolityczna – spowodowana inwazją nowotworową kości
Hiperkalcemia absorpcyjna – spowodowana nadmierną produkcją witaminy D przez nowotwory

¹⁷

Humoralna hiperkalcemia złośliwa

Humoralna hiperkalcemia złośliwa (HHM) jest najczęstszą przyczyną hiperkalcemii w przebiegu choroby nowotworowej, odpowiadając za około 80% przypadków¹⁸¹⁹. Jest spowodowana nadmierną produkcją peptydu podobnego do parathormonu (PTHrP) przez komórki nowotworowe²⁰.

PTHrP ma strukturalne podobieństwo do PTH i działa na receptory PTH w kościach i nerkach²¹. Powoduje to zwiększoną resorpcję kości przez osteoklasty oraz zwiększone wchłanianie zwrotne wapnia w nerkach²¹¹⁷. PTHrP zwiększa również wydalanie fosforanów przez nerki, co skutkuje hiperkalcemią z jednoczesną hipofosfatemią²².

W przeciwieństwie do PTH, PTHrP nie wpływa na produkcję 1,25-dihydroksycholekalcyferolu, dlatego nie wpływa na jelitowe wchłanianie wapnia i fosforanów²². Ektopowa produkcja PTHrP przez komórki nowotworowe jest określana jako humoralna hiperkalcemia nowotworu (HHM) i według niektórych źródeł, szacuje się, że 80% przypadków hiperkalcemii w nowotworach rozwija się na podstawie tego mechanizmu²².

HHM występuje najczęściej w guzach litych, takich jak rak płaskonabłonkowy głowy i szyi, przełyku, płuc, szyjki macicy, okrężnicy, jajnika, piersi, pęcherza, endometrium oraz rak nerkowokomórkowy¹⁹.

Miejscowa hiperkalcemia osteolityczna

Miejscowa hiperkalcemia osteolityczna stanowi około 20% przypadków hiperkalcemii w przebiegu nowotworów²³¹⁹. Jest spowodowana rozległymi przerzutami do kości, które prowadzą do uwolnienia czynników aktywujących osteoklasty¹².

Głównym mechanizmem hiperkalcemii jest pośrednie niszczenie kości przez komórki nowotworowe, które produkują czynniki wpływające na tworzenie osteoklastów¹⁹. Interakcje molekularne między komórkami nowotworowymi a mikrośrodowiskiem kostnym tworzą tzw. błędne koło, które nasila progresję guza i złośliwość²⁴.

Miejscowa hiperkalcemia osteolityczna może być odróżniona od pierwotnej nadczynności przytarczyc i humoralnej hiperkalcemii nowotworu przez prawidłowe lub nieznacznie podwyższone poziomy fosforanów, prawidłowe poziomy immunoreaktywnego PTHrP oraz obecność przerzutów do kości lub naciekania szpiku kostnego²⁵. Jest najczęściej związana z rakiem piersi, szpiczakiem mnogim i chłoniakiem²⁵.

Hiperkalcemia związana z witaminą D

Niektóre nowotwory, zwłaszcza chłoniaki, mogą powodować hiperkalcemię poprzez zwiększoną produkcję 1,25-dihydroksywitaminy D (kalcytriolu)¹². Prawie wszystkie przypadki choroby Hodgkina, około jedna trzecia przypadków chłoniaka nieziarniczego oraz choroby ziarniniakowe, takie jak sarkoidoza i gruźlica, powodują hiperkalcemię poprzez zwiększoną produkcję 1,25-dihydroksywitaminy D²³.

W tych przypadkach guzy zwiększają ekspresję Cyp27B1, który koduje 1-alfa-hydroksylazę, enzym przekształcający 25-hydroksywitaminę D do 1,25-dihydroksywitaminy D²⁶. Linia komórek immunologicznych makrofagów-monocytów wyraża identyczną 1-alfa-hydroksylazę, która jest obecna w nerkach i przekształca 25-hydroksywitaminę D do 1,25-hydroksywitaminy D. Aktywność tego enzymu jest normalnie kontrolowana przez mechanizm ujemnego sprzężenia zwrotnego. Jednak w chorobach ziarniniakowych normalne hamowanie sprzężenia zwrotnego jest zniesione, prawdopodobnie przez działanie interferonu gamma²⁷.

Głównym mechanizmem rozwoju hiperkalcemii i hiperkalciurii jest zwiększone jelitowe wchłanianie wapnia wywołane podwyższonymi poziomami kalcytriolu, choć kalcytriol-zależny wzrost resorpcji kości i produkcji PTHrP również mogą odgrywać rolę²⁷.

Rola układu RANK/RANKL/OPG w hiperkalcemii

System RANK/RANKL/OPG jest wspólną molekularną ścieżką prowadzącą do rekrutacji i różnicowania osteoklastów oraz resorpcji kości w hiperkalcemii związanej z nowotworem²⁸.

RANKL (ligand receptora aktywującego czynnik jądrowy kappa-B) jest kluczowym mediatorem różnicowania i aktywacji osteoklastów i jest nadekspresjonowany w mikrośrodowisku szpiku w szpiczaku²⁹. Natomiast osteoprotegeryna (OPG), która działa jako antagonista receptora-wabika dla RANKL, jest downregulowana w zmianach szpiczakowych. Dlatego w szpiczaku mnogim występuje netto wzrost RANKL i spadek OPG, co prowadzi do nadaktywności osteoklastów²⁹.

Osteoblasty wydzielają RANKL, który aktywuje osteoklasty i promuje wydzielanie insulinopodobnego czynnika wzrostu 1, co następnie zwiększa poziom wapnia, co jest punktem docelowym dla leków hamujących RANKL²⁵.

W przypadku infekcji HTLV-1, produkt genu transaktywacji X (TAX) w zakażonych komórkach HTLV-1 zwiększa ekspresję RANKL³⁰. Czynniki, które określały stopień hiperkalcemii, obejmowały zakres inwazji szpiku kostnego przez komórki nowotworowe i ekspresję RANKL³⁰.

Inne przyczyny hiperkalcemii

Hiperkalcemia spowodowana unieruchomieniem

Unieruchomienie, szczególnie całkowite przedłużone leżenie w łóżku u pacjentów z grupy ryzyka, może prowadzić do hiperkalcemii z powodu przyspieszonej resorpcji kości¹². Hiperkalcemia spowodowana unieruchomieniem została opisana głównie u dzieci z unieruchomieniem ortopedycznym po złożonych złamaniach³¹.

Unieruchomienie w połączeniu ze zmniejszonym obciążeniem mechanicznym szkieletu sprzyja zaburzeniu równowagi między tworzeniem kości a resorpcją, z przewagą tej drugiej poprzez hamowanie tworzenia kości. Prowadzi to do resorpcji kości z ujemnym bilansem wapniowym, prowadzącym do osteopenii, osteoporozy i hiperkalcemii, która może wystąpić w wyniku przedłużonego unieruchomienia po oparzeniach, urazach kręgosłupa, poważnym udarze, złamaniu biodra i operacji bariatrycznej³¹.

Hiperkalcemia związana z unieruchomieniem jest spowodowana zwiększonym wypływem wapnia z kości z powodu zwiększonej aktywności osteoklastycznej. Prowadzi to do zwiększonego stężenia wapnia w surowicy, zmniejszonego stężenia parathormonu (PTH) i witaminy D 1,25(OH)2 związanego z podwyższonym poziomem wapnia w moczu i N-telopeptydu. W hiperkalcemii spowodowanej unieruchomieniem obserwuje się niskie poziomy PTH z powodu hamującego wpływu wysokich poziomów wapnia na wydzielanie PTH. Obserwuje się również niskie poziomy witaminy D 1,25(OH)2, ponieważ PTH jest wymagany do przekształcenia witaminy D 25(OH) do witaminy D 1,25(OH)2³¹.

Zespół mleczno-zasadowy

W zespole mleczno-zasadowym nadmierne ilości wapnia i wchłanianego alkalia są spożywane, co prowadzi do hiperkalcemii, zasadowicy metabolicznej i niewydolności nerek¹². Najczęściej występuje, gdy osoba przyjmuje więcej niż 2000 miligramów suplementów wodorowęglanu wapnia dziennie wraz z wysokimi dawkami witaminy D³².

Zespół mleczno-zasadowy rozpoczyna się od rozwoju hiperkalcemii, która powoduje zwężenie tętniczek doprowadzających nerek, zmniejszając tym samym wskaźnik filtracji kłębuszkowej (GFR); prowadzi to do niewydolności nerek, która dodatkowo pogarsza zdolność nerek do wydalania wapnia, powodując coraz wyższe poziomy wapnia w surowicy³³.

Hiperkalcemia prowadzi również do aktywacji receptora wyczuwającego wapń w grubej części wstępującej pętli, co powoduje natriurezę i utratę objętości³⁴.

Hiperkalcemia w chorobach ziarniniakowych

Zaburzenia ziarniniakowe, takie jak sarkoidoza, gruźlica, trąd, beryllioza, histoplazmoza i kokcydioidomikoza, prowadzą do hiperkalcemii i hiperkalciurii¹². Hiperkalcemia w sarkoidozie jest wynikiem zwiększonej produkcji kalcytriolu (witaminy D 1,25) przez makrofagi pęcherzykowe w ziarniniakach, które zawierają enzym 1-alfa-hydroksylazę, przekształcający prekursor witaminy D do aktywnego kalcytriolu³⁵.

Innym mechanizmem hiperkalcemii w sarkoidozie, jak zaobserwowano u niektórych pacjentów, jest zwiększona produkcja PTHrP, który, podobnie jak PTH, powoduje regulację w górę 1-alfa-hydroksylazy³⁵.

Mechanizm powodujący zapalenie trzustki w hiperkalcemii może być związany z odkładaniem się wapnia w przewodzie trzustkowym i aktywacją trypsynogenu przez wapń w trzustce³⁶.

Hiperkalcemia idiopatyczna indukowana kalcytriolem

Idiopatyczna hiperkalcemia indukowana kalcytriolem to rzadka przyczyna hiperkalcemii. Może naśladować hiperkalcemię wtórną do chorób ziarniniakowych, takich jak sarkoidoza, ale z widocznym brakiem zarówno wyników badań obrazowych, jak i badania fizykalnego zgodnych z chorobą³⁷.

Jednolitym mechanizmem, najlepiej zobrazowanym przez sarkoidozę, jest zwiększona aktywacja pozanerkowej 1-hydroksylazy w makrofagach, prowadząca do zwiększonych poziomów 1,25(OH)2D (kalcytriolu)³⁷.

Kalcytriol odgrywa kluczową rolę w homeostazy wapnia. Dlatego idiopatycznie podwyższone poziomy kalcytriolu prowadzą do hiperkalcemii, która jest oporna na mechanizmy sprzężenia zwrotnego, które zwykle zmniejszają produkcję parathormonu i obniżają poziomy wapnia³⁸.

Hiperkalcemia w pierwotnej niedoczynności kory nadnerczy

Hiperkalcemia może występować u pacjentów z pierwotną chorobą Addisona. Kombinacja zwiększonego dopływu wapnia do przestrzeni pozakomórkowej i zmniejszonego usuwania wapnia przez nerki odpowiada za hiperkalcemię. Mechanizmy odpowiedzialne za zmniejszenie usuwania wapnia to zmniejszona filtracja kłębuszkowa i zwiększona reabsorpcja wapnia w kanalikach³⁹.

Oba czynniki nerkowe są wtórne do odwodnienia i szybko poprawiają się podczas nawodnienia za pomocą infuzji soli fizjologicznej. Zwiększona mobilizacja wapnia ma prawdopodobnie pochodzenie szkieletowe. Utrzymuje się ona niezależnie od stanu objętości, dopóki nie zostanie wdrożone leczenie hydrokortyzonem³⁹.

Poziomy 1,25-dihydroksywitaminy D3 w surowicy są poniżej 10 pg/ml, nawet po normalizacji wskaźnika filtracji kłębuszkowej, ale powoli wracają do normalnego zakresu podczas substytucji kortykosteroidów³⁹. Przypadek ten demonstruje, że fizjologiczne ilości glikokortykoidów zmniejszają resorpcję kości, normalizują stężenie wapnia w surowicy i przywracają produkcję 1,25-dihydroksywitaminy D3³⁹.

Podsumowanie patofizjologii hiperkalcemii

Hiperkalcemia jest powszechnym problemem klinicznym, który może wynikać z różnych zaburzeń. Główne mechanizmy patofizjologiczne obejmują zwiększoną resorpcję kości, zwiększone wchłanianie wapnia w przewodzie pokarmowym i zmniejszone wydalanie wapnia przez nerki¹.

Dwie najczęstsze przyczyny hiperkalcemii, odpowiadające za około 90% wszystkich przypadków, to pierwotna nadczynność przytarczyc i nowotwory złośliwe⁴⁹. W przypadku hiperkalcemii związanej z nowotworem, około 80% przypadków jest spowodowanych przez PTHrP, podczas gdy pozostałe 20% jest spowodowane przez przerzuty do kości⁴.

Zrozumienie patofizjologii hiperkalcemii jest kluczowe dla odpowiedniego leczenia tego zaburzenia. W zależności od przyczyny, leczenie może obejmować nawodnienie, bisfosfoniany, kalcymimetyki, denosumab, kortykosteroidy lub leczenie choroby podstawowej⁴⁰²⁶.

Rokowanie w hiperkalcemii w dużej mierze zależy od jej etiologii. Wiele procesów powodujących hiperkalcemię jest łagodnych i ma proste opcje leczenia, które prowadzą do dobrego rokowania, takie jak hiperkalcemia wywołana lekami i pierwotna nadczynność przytarczyc⁴¹. Jednak w przypadku hiperkalcemii związanej z zaawansowanym nowotworem rokowanie może być gorsze, głównie z powodu samej choroby, a nie z powodu wysokiego poziomu wapnia⁴⁰.

Kolejne rozdziały

Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.

Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.

Materiały źródłowe

#1 Etiology of hypercalcemia – UpToDate
https://www.uptodate.com/contents/etiology-of-hypercalcemia
Hypercalcemia is a relatively common clinical problem. It results when the entry of calcium into the circulation exceeds the excretion of calcium into the urine or deposition in bone. This occurs when there is accelerated bone resorption, excessive gastrointestinal absorption, or decreased renal excretion of calcium. […] In some disorders, however, more than one mechanism may be involved. As examples, hypervitaminosis D increases both intestinal calcium absorption and bone resorption, and primary hyperparathyroidism increases bone resorption, tubular calcium reabsorption, renal synthesis of calcitriol (1,25-dihydroxyvitamin D, the most active metabolite of vitamin D), and intestinal calcium absorption. […] Primary hyperparathyroidism â Hypercalcemia in primary hyperparathyroidism is due to parathyroid hormone (PTH)-mediated osteoclast activation, leading to increased bone resorption. Elevated intestinal calcium absorption due to PTH-mediated increases in renal synthesis of 1,25-dihydroxyvitamin D is also important.
#2 Hypercalcemia: Practice Essentials, Pathophysiology, Etiology
https://emedicine.medscape.com/article/766373-overview
Hypercalcemia can result when too much calcium enters the extracellular fluid or when there is insufficient calcium excretion from the kidneys. Approximately 90% of cases of hypercalcemia are caused by hyperparathyroidism or malignancy. […] Calcium plays an important role in intracellular and extracellular metabolism controlling such processes as nerve conduction, muscle contraction, coagulation, electrolyte and enzyme regulation, and hormone release. Calcium metabolism, in turn, is tightly regulated by a series of hormones that affect not only the entry of calcium into the extracellular space from bone and the GI tract but also control its excretion from the kidneys. […] Hypercalcemia from malignancy usually is rapidly progressive; thus, rapidly rising calcium levels should increase suspicion of malignancy. Hypercalcemia from hyperparathyroidism is usually mild, asymptomatic, and sustained for years.
#3 Hypercalcemia: Practice Essentials, Pathophysiology, Etiology
https://emedicine.medscape.com/article/240681-overview
Hypercalcemia can result when too much calcium enters the extracellular fluid or when there is insufficient calcium excretion from the kidneys. Approximately 90% of cases of hypercalcemia are caused by hyperparathyroidism or malignancy. […] Calcium plays an important role in intracellular and extracellular metabolism controlling such processes as nerve conduction, muscle contraction, coagulation, electrolyte and enzyme regulation, and hormone release. Calcium metabolism, in turn, is tightly regulated by a series of hormones that affect not only the entry of calcium into the extracellular space from bone and the GI tract but also control its excretion from the kidneys. […] Hypercalcemia from malignancy usually is rapidly progressive; thus, rapidly rising calcium levels should increase suspicion of malignancy. Hypercalcemia from hyperparathyroidism is usually mild, asymptomatic, and sustained for years.
#4 Hypercalcemia: Practice Essentials, Pathophysiology, Etiology
https://emedicine.medscape.com/article/240681-overview
Calcium is controlled by 2 mechanisms: (1) controlling or major regulatory hormones and (2) influencing hormones. Controlling or major regulatory hormones include PTH, calcitonin, and vitamin D. […] The calcium-sensing receptor (CaSR) is a G proteincoupled receptor, which allows the parathyroid chief cells, the thyroidal C cells, and the ascending limb of the loop of Henle (renal tubular epithelial cells) to respond to changes in the extracellular calcium concentration. The ability of the CaSR to sense the serum Ca++ is essential for the appropriate regulation of PTH secretion by the parathyroid glands and for the regulation of passive paracellular calcium absorption in the loop of Henle. […] Approximately 90% of cases of hypercalcemia are caused by hyperparathyroidism or malignancy. About 20-30% of patients with cancer have hypercalcemia during the course of the disease, and its occurrence may signify an unfavorable prognosis. Of the cases that result from malignancy, approximately 80% are due to the effects of parathyroid hormone-related peptide (PTHrP), while the other 20% are due to bony metastases.
#5 Hypercalcemia: Practice Essentials, Pathophysiology, Etiology
https://emedicine.medscape.com/article/766373-overview
Hypercalcemia is defined as a serum calcium level greater than 10.5 mg/dL (2.5 mmol/L). […] Calcium is controlled by 2 mechanisms: (1) controlling or major regulatory hormones and (2) influencing hormones. Controlling or major regulatory hormones include PTH, calcitonin, and vitamin D. […] The calcium-sensing receptor (CaSR) is a G proteincoupled receptor, which allows the parathyroid chief cells, the thyroidal C cells, and the ascending limb of the loop of Henle (renal tubular epithelial cells) to respond to changes in the extracellular calcium concentration. The ability of the CaSR to sense the serum Ca++ is essential for the appropriate regulation of PTH secretion by the parathyroid glands and for the regulation of passive paracellular calcium absorption in the loop of Henle. […] Approximately 90% of cases of hypercalcemia are caused by hyperparathyroidism or malignancy.
#6 Hypercalcemia: A Practice Overview of Its Diagnosis and Causes
https://www.mdpi.com/2673-8236/5/1/7
Hypercalcemia is defined as a serum calcium concentration higher than 10.5 mg/gL or 2.6 mmol/L. […] Many variables can lead to hypercalcemia, and managing them is necessary to treat this ion disorder. Indeed, it can be caused by malignancies, hematologic disorders, or genetic diseases such as familial hypocalciuric hypercalcemia, or it can be related to hormone disorders involving parathormone or vitamin D. […] An imbalance in this regulation can lead to hypercalcemia, characterized by serum calcium levels exceeding 2.6 mmol/L. The underlying pathophysiology involves one or more mechanisms between excessive calcium release from bones, increased calcium absorption from the gastrointestinal tract, and increased renal calcium reabsorption. […] PTH is the hormone mainly involved in this regulation, acting in bone, the GI system, and the kidneys.
#7 Hypercalcemia – Endocrine and Metabolic Disorders – Merck Manual Professional Edition
https://www.merckmanuals.com/professional/endocrine-and-metabolic-disorders/electrolyte-disorders/hypercalcemia
Hypercalcemia usually results from excessive bone resorption. […] Principal causes include hyperparathyroidism, vitamin D toxicity, and cancer. […] PTH increases serum calcium by increasing intestinal absorption of calcium; rapidly mobilizing calcium and phosphate from bone (bone resorption); enhancing renal distal nephron calcium reabsorption; and stimulating conversion of vitamin D to its most active form, calcitriol (which increases the percentage of dietary calcium absorbed by the intestine). […] Primary hyperparathyroidism is a generalized disorder resulting from excessive secretion of parathyroid hormone (PTH) by one or more parathyroid glands. […] Familial forms due to parathyroid adenoma occur in patients with other endocrine tumors. […] Secondary hyperparathyroidism occurs most commonly in advanced chronic kidney disease when decreased formation of active vitamin D in the kidneys and other factors lead to hypocalcemia and chronic stimulation of PTH secretion.
#8 Evaluation of hypercalcemia – Differential diagnosis of symptoms | BMJ Best Practice US
https://bestpractice.bmj.com/topics/en-us/159
Calcium levels are strictly controlled by parathyroid hormone (PTH), released from the parathyroid glands when the ionized calcium is perceived as low. PTH raises calcium by enhancement of vitamin D metabolism in the kidney, stimulating bone resorption, and increasing phosphate excretion in the kidney. […] When calcium is perceived as high, the parathyroid glands stop releasing PTH. Thyrocalcitonin from the „c” cells of the thyroid can lower calcium levels, but its role in calcium balance is minor. […] The absorption of calcium relies upon vitamin D. Vitamin D is synthesized in the skin by the reaction of its cholesterol antecedents with ultraviolet B light (290-320 nm); the reaction is triggered when sunlight strikes exposed skin. […] Vitamin D is converted to the 25-hydroxy metabolite by hepatic pathways and a second hydroxylation to calcitriol or 1,25-dihydroxy vitamin D occurs in renal parenchyma. 1,25-dihydroxy vitamin D increases intestinal calcium absorption. […] Phosphate solubility is closely related to calcium balance. Any factor causing a rise in phosphate, such as renal failure, will lead to a fall in ionized calcium.
#9 Hypercalcemia – Knowledge @ AMBOSS
https://www.amboss.com/us/knowledge/hypercalcemia/
Hypercalcemia may be due to PTH-mediated or non-PTH-mediated causes. Primary hyperparathyroidism and malignancy are the most common causes, accounting for 90% of all cases. […] Severe/symptomatic hypercalcemia usually develops acutely and is typically caused by excessive osteoclast-mediated bone resorption, most commonly in association with malignancy. In primary hyperparathyroidism, serum calcium is typically lower and rises more slowly than in hypercalcemia of malignancy. Patients are, therefore, less symptomatic. […] The presentation of hypercalcemia includes stones (nephrolithiasis), bones (bone pain, arthralgias), thrones (increased urinary frequency), groans (abdominal pain, nausea, vomiting), and psychiatric overtones (anxiety, depression, fatigue). Note that these are also the findings of vitamin D overdose!
#10 Hypercalcemia – StatPearls – NCBI Bookshelf
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK430714/
The etiology of hypercalcemia can be divided into 2 major categories: parathyroid hormonemediated and non-parathyroid hormonemediated. […] Primary hyperparathyroidism: This condition results in elevated levels of calcium with high or inappropriately normal parathyroid hormone levels and is typically caused by a parathyroid adenoma. […] Tertiary hyperparathyroidism: This condition also results in elevated levels of calcium and high levels of parathyroid hormone but is due to parathyroid hyperplasia from chronic overstimulation, most often in patients with renal failure or a history of renal transplant. […] Familial hypocalciuric hypercalcemia: This condition is caused by a loss-of-function mutation in the calcium-sensing receptor gene and is inherited in an autosomal dominant manner. […] Medications can also cause hypercalcemia. Lithium use leads to hypercalcemia by altering the set point at which calcium suppresses parathyroid hormone, requiring higher levels of calcium for parathyroid hormone suppression.
#11 Etiology of hypercalcemia – UpToDate
https://www.uptodate.com/contents/etiology-of-hypercalcemia
Tertiary hyperparathyroidism â Patients with severe chronic kidney disease often develop frankly low or low-normal serum calcium concentrations due to decreased renal synthesis of 1,25-dihydroxyvitamin D. Prolonged chronic hypocalcemia causes compensatory increases in serum PTH (secondary hyperparathyroidism) and leads to parathyroid gland hyperplasia over time.
#12 Hypercalcemia – Endocrine and Metabolic Disorders – Merck Manual Professional Edition
https://www.merckmanuals.com/professional/endocrine-and-metabolic-disorders/electrolyte-disorders/hypercalcemia
Tertiary hyperparathyroidism results in autonomous hypersecretion of PTH regardless of serum calcium concentration. […] Cancer is a common cause of hypercalcemia, usually in hospitalized patients. […] Humoral hypercalcemia of malignancy occurs most commonly with squamous cell carcinoma, renal cell carcinoma, breast cancer, prostate cancer, and ovarian cancer. […] Osteolytic hypercalcemia can be caused by metastatic solid tumors or hematologic cancers, most often multiple myeloma. […] Vitamin D toxicity can be caused by high concentrations of endogenous 1,25(OH)2D. […] Granulomatous disorders, such as sarcoidosis, tuberculosis, leprosy, berylliosis, histoplasmosis, and coccidioidomycosis, lead to hypercalcemia and hypercalciuria. […] Immobilization, particularly complete prolonged bed rest in patients at risk, can result in hypercalcemia due to accelerated bone resorption. […] In milk-alkali syndrome, excessive amounts of calcium and absorbable alkali are ingested, resulting in hypercalcemia, metabolic alkalosis, and renal insufficiency.
#13 Hypercalcemia – Symptoms and causes – Mayo Clinic
https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/hypercalcemia/symptoms-causes/syc-20355523
This delicate balance between too little calcium in the blood and hypercalcemia can be affected by various factors. Hypercalcemia can be caused by: […] Serious dehydration. This is a common cause of mild or short-term hypercalcemia. Having less fluid in the blood causes a rise in calcium. […] Some medicines. Medicines such as lithium and thiazide diuretics might cause more parathyroid hormone to be released. […] Taking too much calcium or vitamin D supplements over time can raise calcium levels in the blood.
#14 hypercalcemia-pathogenesis | Calgary Guide
https://calgaryguide.ucalgary.ca/hypercalcemia-pathogenesis/hypercalcemia-pathogenesis-2022-2/
Hypercalcemia: Pathogenesis Malignancy Thiazide Diuretics Immobilization Granulomatous Diseases (e.g., sarcoidosis, tuberculosis, fungal infections) Ectopic (outside of kidney) production of 1–hydroxylase 1–hydroxylase converts calcidiol to calcitriol (aka 1,25-OH Vitamin D or active Vitamin D) 1-25 OH Vitamin D Absorption of Ca2+ in the small intestine Vitamin D Intake Dietary Vitamin D is converted to calcidiol (aka 25- OH Vitamin D or inactive Vitamin D) in the liver Primary Hyperparathyroidism or normal* serum parathyroid hormone (PTH) level Tumour released Parathyroid Hormone related Peptide (PTHrP) mimics natural PTH (PTH level itself is low) Tumour produces bone- reabsorbing substances (IL-6, IL-1, RANKL) Pagets Disease Osteoblasts produce abnormally high levels of RANKL Block Na+/Cl- cotransporter (NCC) on distal convoluted tubule (DCT) cells of the nephron Na+ and Cl- transport from lumen into DCT cells Intracellular Na+ in DCT cells + To compensate Na , Ca-ATPase and 3:Na:Ca exchanger activity on DCT cells (moves 3 Na+ into cell, 1 Ca+ out into peritubular capillary) Ca+ moving into bloodstream Mechanical stimulation of osteocytes Signaling of osteoblasts (cells that form bone) New bone formation Ca2+ incorporation into bone Ca2+ in plasma reabsorption of Ca2+ from the distal portion of nephron back into the blood 1–hydroxylase production in the proximal convoluted tubule Milk Alkali Syndrome Ca2+ intake exceeding 2000 mg per day leads to unregulated gut Ca2+ absorption into the blood PTH binds to osteoblasts on the surface of bone Osteoblasts produce RANKL to stimulate osteoclast function Osteoclast (cells that breakdown bone) activity Bone breakdown Ca2+ within bone is released into the bloodstream Osteolytic bone metastases Hyperthyroidism Catabolic thyroid hormones RANKL: OP ratio, RANKL promotes bone breakdown by stimulating osteoclast growth while OP (osteogenic protein) promotes bone formation Hypercalcemia […] A normal PTH value is abnormal in the context of hypercalcemia, since hypercalcemia would normally negatively feed back to suppress PTH production.
#15 Hypercalcemia of malignancy: Mechanisms – UpToDate
https://www.uptodate.com/contents/hypercalcemia-of-malignancy-mechanisms
Hypercalcemia is relatively common in patients with cancer, occurring in approximately 20 to 30 percent of cases. It is the most common cause of hypercalcemia in the inpatient setting. It occurs in patients with both solid tumors and hematologic malignancies. The most common cancers associated with hypercalcemia in the United States are breast, renal, lung, and squamous cell cancers and multiple myeloma. Malignancy is usually evident clinically by the time it causes hypercalcemia, and patients with hypercalcemia of malignancy often have a poor prognosis. The mechanisms of hypercalcemia will be reviewed here. […] There are three major mechanisms by which hypercalcemia of malignancy can occur.
#16
https://journals.lww.com/cjasn/fulltext/2012/10000/onco_nephrology__the_pathophysiology_and_treatment.25.aspx
Hypercalcemia complicates the course of 10%30% of all patients with malignancies and can be a sign of very poor prognosis and advanced malignancy. […] The mechanisms of malignancy-associated hypercalcemia generally fall into three categories: humoral hypercalcemia due to secreted factors (such as parathyroid-related hormone), local osteolysis due to tumor invasion of bone, and absorptive hypercalcemia due to excess vitamin D produced by malignancies. […] In most cases, therapy normalizes calcium levels and allows for palliation or curative therapy of the malignancy.
#17 Management of Hypercalcemia of Malignancy
https://jhoponline.com/issue-archive/2016-issues/march-vol-6-no-1/management-of-hypercalcemia-of-malignancy
Hypercalcemia is defined as a condition in which the serum calcium level is 10.5 mg/dL (the upper limit of normal) or the ionized calcium level exceeds 5.6 mg/dL. […] Malignancy is a common cause of hypercalcemia, particularly when bone metastases exist. Because some tumor cells can resorb or destroy bone tissue, hypercalcemia of malignancy develops more rapidly and more aggressively than hypercalcemia related to other conditions, and includes the classic symptoms of dehydration, anorexia, nausea, vomiting, constipation, confusion, and polyuria. […] There are 4 major types of hypercalcemia associated with cancer, including humoral hypercalcemia of malignancy (HHM), local osteolytic hypercalcemia, calcitriol-secreting lymphoma, and ectopic hyperparathyroidism. […] HHM is the most common mechanism of hypercalcemia in patients with cancer. Many cancer cells secrete parathyroid-hormone-related protein (PTHrP), which binds to the parathyroid receptors in bone and renal tissues, resulting in increased bone resorption and renal tubular reabsorption.
#18 Malignancy-Related Hypercalcemia – StatPearls – NCBI Bookshelf
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK482423/
Hypercalcemia is a common metabolic abnormality observed in both inpatient and outpatient settings. […] The most common cause of malignancy-related hypercalcemia is parathyroid hormone-related peptide (PTHrP). Other common causes include bony metastases and hypervitaminosis D, although rarer causes also exist. […] This activity describes the pathophysiology of malignancy-related hypercalcemia and its association with various malignancies. […] The pathophysiology of hypercalcemia of malignancy is primarily explained through 3 mechanisms: excessive secretion of parathyroid hormone (PTH)-related protein (PTHrP), bony metastases leading to the release of osteoclast-activating factors, and the production of 1,25-dihydroxy vitamin D (calcitriol). […] Excessive secretion of PTHrP is the most common cause of hypercalcemia of malignancy, accounting for about 80% of cases.
#19 Pathophysiology and management of hypercalcemia in malignancy – Asian Journal of Oncology
https://asjo.in/pathophysiology-and-management-of-hypercalcemia-in-malignancy/
Humoral hypercalcemia occurs in 80% of tumor patients having hypercalcemia. […] This hypercalcemia usually arises in solid tumors such as squamous cell carcinoma of the head and neck; esophageal, lung, cervix, colon, ovarian, breast, bladder, endometrial cancer; and renal cell carcinoma. […] Hypercalcemia caused by local osteolysis generally accounts for 20% of all hypercalcemia in malignancies. […] The primary mechanism of hypercalcemia is indirect bone destruction caused by metastatic cancer cells producing factors that affect osteoclast formation. […] Increasing extrarenal production of 1,25(OH)2D is observed in 1% of all hypercalcemia in malignancies. […] An increase in PTH secretion could be due to primary or ectopic origin. Hypercalcemia in malignancies due to PTH increase accounts for 1% of all cases.
#20 Pathophysiology and management of hypercalcemia in malignancy – Asian Journal of Oncology
https://asjo.in/pathophysiology-and-management-of-hypercalcemia-in-malignancy/
Hypercalcemia is a complication that is often found in patients with malignancy, both blood malignancy and solid tumor malignancy, with a prevalence that can reach 30%. […] The main pathophysiology is due to humoral hypercalcemia, local osteolytic metastases, increased extrarenal calcitriol, and primary or ectopic PTH secretion. […] Hypercalcemia caused by malignancies is mediated through a few mechanisms that could be distinctive in each type of cancer. […] In malignancies, hypercalcemia arises through several mechanisms: Parathyroid hormone-related peptide (PTHrP) secretion causes humoral hypercalcemia. […] Local osteolytic metastasis inducing cytokine release. […] Excessive production of 1,25(OH)2D (calcitriol) by the tumor. […] Primary or ectopic PTH secretion, although this rarely happens.
#21 Hypercalcaemia – Wikipedia
https://en.wikipedia.org/wiki/Hypercalcaemia
Hypercalcemia of malignancy (cancer) is due to a variety of mechanisms. The two most common are humoral hypercalcemia of malignancy and local osteolytic hypercalcemia due to bony metastasis. Humoral hypercalcemia of malignancy involves the tumor releasing a hormone which increases calcium mobilization (most commonly parathyroid hormone-related protein (PTHrP)) into the circulation. PTHrP acts similarly to parathyroid hormone in that it binds to the parathyroid hormone 1 receptors on the kidneys and bones and causes an increased tubular reabsorption of calcium and activation of osteoclast activity, respectively. Osteoclasts are a type of bone cell which cause bone resorption, releasing calcium into the bloodstream. PTHrP also acts by activating rank ligand and inhibiting osteoprotegerin which activates nuclear factor kappa B, which causes further activation of osteoclast activity. The combination of PTHrP driven osteoclast activation and calcium reabsorption by the kidneys causes hypercalcemia associated with malignancy (humoral type).
#22 Hypercalcemia in Cancer: Causes, Effects, and Treatment Strategies
https://www.mdpi.com/2073-4409/13/12/1051
Hypercalcemia in cancer is most often caused by increased bone resorption and insufficient ability of the kidneys to eliminate excess amounts of calcium. […] PTHrP increases the reabsorption of calcium and excretion of phosphorus in the kidneys, which results in high calcium levels in serum with simultaneous hypophosphatemia. […] PTHrP, in contrast to PTH, does not influence the 1,25-dihydroxycholecalciferol production; therefore, it does not affect intestinal absorption of calcium and phosphorus. […] Ectopic PTHrP production by tumor cells is called humoral hypercalcemia of malignancy (HHM) and according to certain sources, it is estimated that 80% of cases of hypercalcemia in neoplasms develop based on this mechanism.
#23 Malignancy-Related Hypercalcemia – StatPearls – NCBI Bookshelf
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK482423/
Bony metastases, which lead to the release of osteoclast-activating factors, account for 20% of hypercalcemia of malignancy cases. […] Almost all cases of Hodgkin lymphoma, about one-third of non-Hodgkin lymphoma cases, and granulomatous diseases such as sarcoidosis and tuberculosis cause hypercalcemia by increasing 1,25-dihydroxy vitamin D production.
#24 Hypercalcemia in Cancer: Causes, Effects, and Treatment Strategies
https://www.mdpi.com/2073-4409/13/12/1051
The molecular interactions between cancer cells and the bone microenvironment, in some cases referred to as immunosuppressive, form a so-called vicious cycle that aggravates tumor progression and malignancy. […] Formation of bone metastases is associated with alterations in bone metabolism, with key importance of parathyroid hormone-related protein and calcium-sensing receptors (CaSRs) at the molecular level. […] The following deregulation of calcium homeostasis entails multiple clinical manifestations as it affects the functionality of numerous organs and systems, from gastrointestinal or muscular to the nervous system in the case of more severe hypercalcemia, and its symptoms can range from mild to even occasionally life-threatening. […] The most common form (approximately 80% of all cases) is humoral hypercalcemia caused by the production of parathyroid hormone-related peptide (PTHrP).
#25 Management of Hypercalcemia of Malignancy
https://jhoponline.com/issue-archive/2016-issues/march-vol-6-no-1/management-of-hypercalcemia-of-malignancy
Local osteolytic hypercalcemia can be differentiated from primary hyperparathyroidism and humoral hypercalcemia of malignancy by normal or slightly elevated phosphate levels, normal levels of immunoreactive PTHrP, and the presence of bone metastases or bone marrow infiltration. […] Local osteolytic hypercalcemia is typically associated with breast cancer, multiple myeloma, and lymphoma. […] Moreover, osteoblasts secrete a receptor activator of nuclear factor kappa-B ligand (RANKL), which activates osteoclasts and promotes secretion of insulin-like growth factor-1, which then increases calcium levels, which is a point of target for medications to inhibit RANKL.
#26 Hypercalcemia in Cancer: Causes, Symptoms, and Management – Cancer Therapy Advisor
https://www.cancertherapyadvisor.com/features/hypercalcemia-in-cancer-causes-symptoms-and-management/
With ectopic hyperparathyroidism, tumors produce parathyroid hormone (PTH), which can act alone or in concert with PTHrP to stimulate bone resorption. […] With hypercalcemia mediated by excess production of 1,25-dihydroxyvitamin D, tumors upregulate the expression of Cyp27B1, which encodes 1-alpha-hydoxylase, the enzyme that converts 25-hydroxyvitamin D to 1,25-dihydroxyvitamin D. […] Determining the mechanism of hypercalcemia is important to ensure that the best management approach is undertaken, and the severity of hypercalcemia may also impact the therapies chosen, Dr Reinbolt noted. […] Ultimately, for patients with hypercalcemia of malignancy to improve, their underlying malignancy must be treated. […] Hypercalcemia of malignancy should be treated with an IV bisphosphonate or denosumab, but denosumab is recommended over an IV bisphosphonate. […] For hypercalcemia due to parathyroid carcinoma, treatment with a calcimimetic, an IV bisphosphonate, or denosumab is recommended. […] For hypercalcemia due to parathyroid carcinoma not adequately controlled with an IV bisphosphonate or denosumab, the addition of a calcimimetic is recommended.
#27 Disease Management: Hypercalcemia
https://www.clevelandclinicmeded.com/medicalpubs/diseasemanagement/endocrinology/hypercalcemia/default.htm
The predominant mechanism for the development of hypercalcemia and hypercalciuria is increased intestinal absorption of calcium induced by elevated calcitriol levels, although calcitriol-mediated increases in bone resorption and PTHrP production also may play a role. […] The macrophage-monocyte line of immune cells expresses the identical 1alpha-hydroxylase expressed in the kidneys that converts 25-hydroxyvitamin D to 1,25-hydroxyvitamin D. The activity of this enzyme is under negative feedback control in normal tissues. However, in granulomatous disorders, normal feedback inhibition is abolished, probably by the effects of interferon gamma. An abnormality in calcitriol production is seen even in patients who do not develop hypercalciuria or hypercalcemia. […] Humoral hypercalcemia of malignancy (HHM) is a clinical syndrome in which elevated calcium levels are caused by the humoral factor synthesized by the tumoral process. […] Patients with HHM usually have clinically obvious malignant disease and a poor prognosis. […] The treatment of hypercalcemia in these patients is complicated by renal failure. […] The principles of therapy are the same as for other patients with hypercalcemia of malignancy.
#28 Hypercalcaemia of malignancy (HCM)
https://www.eviq.org.au/clinical-resources/oncological-emergencies/486-hypercalcaemia-of-malignancy-hcm
Hypercalcaemia of malignancy (HCM) is primarily due to the marked increase in osteoclastic bone resorption and release of calcium from bone. There are three major mechanisms by which this can occur: […] tumour secretion of parathyroid hormone-related protein (PTHrP) which causes increased bone resorption and enhances renal retention of calcium (commonly associated with breast, head and neck and kidney cancers and squamous cell carcinoma of the lung) […] tumour production of 1,25-dihydroxyvitamin D (calcitriol) leading to increased bone resorption and enhanced intestinal calcium absorption as noted in some lymphomas. […] The receptor activator of nuclear factor-B ligand (RANKL) system is the common molecular pathway that leads to osteoclast recruitment and differentiation and bone resorption in hypercalcaemia associated with cancer.
#29 Patient Care Spotlight: Current Management of Hypercalcemia Associated With Multiple Myeloma | Dana-Farber Cancer Institute
https://www.dana-farber.org/for-physicians/clinical-resources/hematologic-malignancies/advances-newsletter/2013-issue-2/patient-care-spotlight-hypercalcemia-multiple-myeloma
Patients with multiple myeloma are commonly diagnosed with hypercalcemia. […] Hypercalcemia in myeloma is multifactorial, but is ultimately caused by bone destruction from osteolytic tumor lesions and is most commonly observed in patients with extensive bone involvement by neoplastic plasma cells. […] Not all patients with extensive bony destruction by myeloma have hypercalcemia. This clinical observation suggested to investigators that the pathophysiology of hypercalcemia in patients with multiple myeloma was complicated, and there have been major advances in understanding this complex pathophysiology in recent years. […] Interactions between the myeloma cells and the myeloma microenviroment play a fundamental role. Osteoclasts are stimulated to resorb bone by cytokines released by the myeloma/marrow microenvironment, and chief among the osteoclast-activating factor cytokines is Receptor Activator of Nuclear Factor Kappa-B Ligand (RANKL), a member of the Tumor Necrosis Factor (TNF) ligand/receptor superfamily. RANKL is a key mediator of osteoclast differentiation and activation and is overexpressed in the myeloma marrow microenvironment. In contrast, osteoprotegerin (OPG), which acts as a decoy receptor antagonist for RANKL, is downregulated in myeloma lesions. Thus, there is a net increase in RANKL and a decrease in OPG in multiple myeloma, leading to osteoclast hyperactivity.
#30 Hypercalcemia in the setting of HTLV-1 infection and a normal PTHrP level in: Endocrinology, Diabetes & Metabolism Case Reports Volume 2022 Issue 1 (2022)
https://edm.bioscientifica.com/view/journals/edm/2022/1/EDM22-0299.xml
The nuclear transactivation of X (TAX) gene product in HTLV-1-infected cells increases RANKL expression. […] PTHrP may be produced by HTLV-1-infected cells; Nosaka et al. also found an increased expression of PTHrP mRNA in infected cells. […] PTHrP binds to the receptor for PTH by virtue of its structural similarity with PTH. […] PTHrP expression is variable in individuals with HTLV infection and ATLL, with some studies indicating that it may be related to variable levels of the TAX gene product causing transactivation of the PTHrP gene promoter. […] Furthermore, levels of PTHrP in the serum do not always correlate with the presence of hypercalcemia in patients with ATLL, suggesting that other factors may be involved in its pathogenesis. […] Factors that were found to determine the degree of hypercalcemia included the extent of bone marrow invasion by tumor cells and RANKL expression.
#31 Hypercalcaemia due to immobility, about a case
http://www.scielo.org.mx/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S2524-177X2023000400141
Immobilization in association with reduced mechanical load on the skeleton favour the imbalance between bone formation and resorption, the latter predominating by inhibiting bone formation. Thus, bone resorption with negative calcium balance leading to osteopenia, osteoporosis, and hypercalcemia that could occur from prolonged immobilization after burns, spinal injuries, major stroke, hip fracture, and bariatric surgery. […] Hypercalcemia due to immobilization has been described mainly in children with orthopedic immobilization after complex fractures. Immobilization leads to increased bone resorption, causing increased serum and urinary calcium levels. […] Immobilization hypercalcemia is caused by increased calcium efflux from bone due to increased osteoclastic activity. This results in increased serum calcium, reduced parathyroid hormone (PTH) and vitamin D 1,25(OH)2 levels associated with elevated urinary calcium and N-telopeptide levels. In immobilization hypercalcemia, low PTH levels are seen due to the inhibitory effect of high calcium levels on PTH secretion. Low levels of vitamin D 1,25(OH)2 are observed because PTH is required to convert vitamin D 25(OH) to vitamin D 1,25(OH)2. […] The diagnosis of hypercalcemia due to immobilization requires a thorough evaluation. In the case of our patient, the challenge was greater since he had an underlying disease that suggests more probable etiologies of hypercalcemia such as cancer, lymphoma, active CMV infection, tuberculosis, etc.
#32 Hypercalcemia: MedlinePlus Medical EncyclopediaLock
https://medlineplus.gov/ency/article/000365.htm
Hypercalcemia means you have too much calcium in your blood. […] Parathyroid hormone (PTH) and Vitamin D help manage calcium balance in the body. […] The most common cause of high calcium blood level is excess PTH released by the parathyroid glands. This excess occurs due to: An enlargement of one or more of the parathyroid glands. A growth on one of the glands. Most of the time, these growths are benign (not a cancer). […] Other conditions can also cause hypercalcemia: Certain kinds of cancers, such as lung and breast cancer, or cancer that has spread to your organs. Too much vitamin D in your blood (hypervitaminosis D). Being immobile in bed for many days or weeks (mostly in children). Too much calcium in your diet. This is called milk-alkali syndrome. It most often occurs when a person is taking more than 2000 milligrams of calcium bicarbonate supplements a day along with high doses of Vitamin D. Overactive thyroid gland. Chronic kidney disease or kidney failure. Medicines such as thiazide diuretics (water pills) and lithium. Some infections or health problems such as, Paget disease, tuberculosis and sarcoidosis. An inherited condition that affects the body’s ability to manage calcium.
#33 Hypercalcemia and Renal Failure in a Young Man: Lessons in Diagnosis
https://www.annclinlabsci.org/content/44/3/328.full
When hypercalcemia is combined with an acute kidney injury, it significantly narrows the differential diagnosis. […] Given the triad of hypercalcemia, metabolic alkalosis, and renal failure with a clear history of large amounts of calcium bicarbonate and milk ingestion, the patient was diagnosed with milk-alkali syndrome (MAS). […] The combination of hypercalcemia and acute renal failure limits the differential diagnosis to a few entities such as MAS and MM. […] MAS starts with the development of hypercalcemia, which causes vasoconstriction of the afferent renal arterioles, thus decreasing the glomerular filtration rate (GFR); this leads to renal insufficiency which further exacerbates the ability of the kidney to excrete calcium, resulting in increasingly higher serum calcium levels.
#34 Hypercalcemia and Renal Failure in a Young Man: Lessons in Diagnosis
https://www.annclinlabsci.org/content/44/3/328.full
Hypercalcemia also leads to the activation of the calcium-sensing receptor in the medullary thick ascending limb which results in natriuresis and volume depletion. […] The most commonly used PTH-rp assay in clinical laboratories targets the C-terminal as opposed to the N-terminal. […] However, since the clearance of C-terminal PTH-rp depends on glomerular filtration, this fragment accumulates in the serum of patients with renal failure, leading to falsely elevated levels. […] In our patient, acute kidney injury was most likely pre-renal and was caused by hypercalcemia and/or hypovolemia secondary to decreased oral intake and vomiting either from medications (clindamycin, NSAIDs) or hypercalcemia. […] The biochemical characteristics of the individual monoclonal light chain are an important determinant of the type of renal disease that may be seen.
#35
https://journals.lww.com/md-journal/fulltext/2018/01120/hypercalcemic_pancreatitis_a_rare_presentation_of.34.aspx
The usual presentation of sarcoidosis is hilar adenopathy, pulmonary reticular opacities, skin, joint, or eye lesions. Pancreatic involvement is unusual and hypercalcemic pancreatitis as initial manifestation is very rare. […] Acute pancreatitis in sarcoidosis can be either because of active granulomatous pancreatitis or secondary to hypercalcemia. A high index of suspicion for sarcoidosis in patients who present with hypercalcemia and acute pancreatitis has a therapeutic importance, as steroids, which are generally contraindicated in other forms of pancreatitis, are the treatment of choice. […] The hypercalcemia in sarcoidosis is as the result of the increased production of calcitriol (Vitamin D 1,25) by alveolar macrophages in granuloma which contains the enzyme 1–hydroxylase, which converts precursor vitamin D to active calcitriol. Another mechanism of hypercalcemia in sarcoidosis as seen in our patient is via increased production of PTHrP which, like PTH, causes upregulation of 1–hydroxylase.
#36
https://journals.lww.com/md-journal/fulltext/2018/01120/hypercalcemic_pancreatitis_a_rare_presentation_of.34.aspx
The mechanism causing hypercalcemic pancreatitis may be calcium deposition in the pancreatic duct and calcium activation of trypsinogen in the pancreas. […] The current case highlights the need for a high index of suspicion for this condition in patients who present with acute pancreatitis, as steroids are the treatment of choice. Thus, prompt recognition of this entity is of therapeutic significance.
#37 Steroid responsive idiopathic calcitriol induced hypercalcemia: a case report and review of the literature | BMC Nephrology | Full Text
https://bmcnephrol.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12882-023-03203-4
Idiopathic Calcitriol Induced Hypercalcemia is a rare cause of a common condition of hypercalcemia. […] Idiopathic Calcitriol Induced Hypercalcemia can mimic hypercalcemia secondary to granulomatous diseases like sarcoidosis, but with apparent absences of both imaging and physical exam findings consistent with the disease. […] This report helps consolidate the diagnosis of Idiopathic Calcitriol Induced Hypercalcemia and encourages researchers to better investigate its underlying pathogenesis. […] The unifying mechanism, best exemplified by sarcoidosis, is associated with increased extra-renal 1-hydroxylase activation in macrophages, leading to increased 1,25(OH)2D (calcitriol) levels. […] Elevated ACE levels in previous case reports lead them to postulate alternation in macrophage function as a possible underlying mechanism for idiopathic calcitriol induced hypercalcemia.
#38 Steroid responsive idiopathic calcitriol induced hypercalcemia: a case report and review of the literature | BMC Nephrology | Full Text
https://bmcnephrol.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12882-023-03203-4
Additionally, our case report outlines a case of specific recurrent nephrolithiasis from a young age. […] Calcitriol plays a key role in calcium homeostasis. […] Therefore, elevated calcitriol levels idiopathically will lead to hypercalcemia that is resistant to feedback pathways that usually reduce parathyroid hormone production and decreases calcium levels. […] Corticosteroids inhibit the production of calcitriol in macrophages, which reduces gut absorption of calcium, RANKL expression, and would theoretically promote bone retention reducing calcium levels overall. […] This report builds on previous literature unifying evidence supporting Idiopathic Calcitriol Induced Hypercalcemia as a distinct disease entity while simultaneously reinforcing the need to explore alternative hypotheses for disease pathogenesis.
#39
https://link.springer.com/article/10.1007/BF02411297
A case is reported of a hypercalcemic patient with primary Addison’s disease. A combination of increased calcium input into the extracellular space and reduced calcium removal by the kidney accounted for the hypercalcemia. The mechanisms responsible for the reduction in calcium removal were decreased glomerular filtration and increased tubular calcium reabsorption. […] Both renal factors were secondary to volume depletion and improved rapidly during rehydration with saline infusion. The enhanced calcium mobilization was probably of skeletal origin. It persisted irrespective of volume status until hydrocortisone treatment was instituted. Serum 1,25-dihydroxyvitamin D3 levels were below 10 pg/ml, even after normalization of the glomerular filtration rate, but returned slowly to the normal range during corticosteroid substitution. […] Our case report therefore demonstrates that physiological amounts of glucocorticoids reduce bone resorption, normalize serum calcium, and restore the production of 1,25-dihydroxyvitamin D3.
#40 Hypercalcemia: MedlinePlus Medical EncyclopediaLock
https://medlineplus.gov/ency/article/000365.htm
Treatment is aimed at the cause of hypercalcemia whenever possible. People with primary hyperparathyroidism (PHPT) may need surgery to remove the abnormal parathyroid gland. This will cure the hypercalcemia. […] Severe hypercalcemia that causes symptoms and requires a hospital stay may be treated with the following: Fluids through a vein — This is the most important therapy. Calcitonin. Dialysis, if kidney damage is involved. Diuretic medicine, such as furosemide. Drugs that stop bone breakdown and absorption by the body (bisphosphonates). Glucocorticoids (steroids). […] How well you do depends on the cause of your high calcium level. The outlook is good for people with mild hyperparathyroidism or hypercalcemia that have a treatable cause. Most of the time, there are no complications. […] People with hypercalcemia due to conditions such as cancer or sarcoidosis may not do well. This is most often because of the disease itself, rather than the high calcium level.
#41 Hypercalcemia – StatPearls – NCBI Bookshelf
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK430714/
Hypercalcemia of malignancy: This condition is most commonly caused by excessive production of parathyroid hormonerelated protein by tumors, which act on parathyroid hormone receptors due to their structural similarity. […] The 2 main regulators of calcium homeostasis in adults are parathyroid hormone and vitamin D. Parathyroid hormone functions to increase serum calcium levels by binding to osteoclasts, which increases bone resorption. […] Hypercalcemia is often an incidental finding detected on labwork completed for other reasons. […] The prognosis of hypercalcemia is largely dependent on its etiology. Many processes causing hypercalcemia are benign and have simple treatment options that lead to a good prognosis, such as medication-induced hypercalcemia and primary hyperparathyroidism. […] The complications of hypercalcemia include the following: Depression, Kidney stones, Bone pain, Constipation, Pancreatitis, Renal failure, Gastric ulcers, Paresthesias, Syncope and arrhythmias, Altered mental status.