Ehrlichioza i anaplazmoza
Patofizjologia i mechanizm
Ehrlichioza i anaplazmoza to infekcje wywołane przez Gram-ujemne bakterie z rodziny Anaplasmataceae, będące bezwzględnymi pasożytami wewnątrzkomórkowymi atakującymi leukocyty – Ehrlichia głównie monocyty i makrofagi, a Anaplasma neutrofile. Transmisja następuje przez ukłucie zakażonego kleszcza, który musi żerować co najmniej 12-24 godziny, aby doszło do zakażenia. Patogeny wnikają do komórek gospodarza poprzez endocytozę zależną od receptorów i namnażają się w endosomach, unikając fuzji z lizosomami, co jest kluczowe dla ich przetrwania. Charakterystycznym markerem diagnostycznym są morule widoczne w rozmazach krwi. Bakterie modulują odpowiedź immunologiczną gospodarza, m.in. hamując ekspresję cytokin Th1 (IL-12, IL-18) i opóźniając apoptozę zainfekowanych komórek, co sprzyja ich przeżyciu i namnażaniu. Diagnostyka opiera się na PCR z krwi obwodowej z EDTA, a leczenie skuteczne jest przede wszystkim doksycykliną (5-10 mg/kg) przez 2-4 tygodnie, w zależności od gatunku i stadium choroby.
Patogeneza, mechanizm ehrlichiozy i anaplazmozy
Ehrlichioza i anaplazmoza to choroby wywołane przez bakterie należące do rodziny Anaplasmataceae. To riketsje, czyli bakterie Gram-ujemne, będące bezwzględnymi pasożytami wewnątrzkomórkowymi, które infekują komórki układu białokrwinkowego. W zależności od gatunku bakterii, zakażane są różne rodzaje leukocytów – w przypadku Ehrlichia głównie monocyty i makrofagi, a w przypadku Anaplasma przede wszystkim granulocyty obojętnochłonne (neutrofile)12.
Wnikanie do komórek gospodarza
Cykl infekcyjny rozpoczyna się, gdy bakterie dostają się do organizmu człowieka lub zwierzęcia poprzez ukłucie zainfekowanego kleszcza. Bakterie potrzebują co najmniej 12-24 godzin żerowania kleszcza, aby przedostać się do organizmu żywiciela34. Po przeniknięciu przez skórę, patogeny dostają się do krwiobiegu, gdzie atakują swoje komórki docelowe.
Ehrlichia i Anaplasma wnikają do komórek poprzez endocytozę zależną od receptorów, wykorzystując receptor zakotwiczony w glikofosfoinozytolem w obrębie kaweoli lub tratw lipidowych1. Bakterie te posiadają białka powierzchniowe, które umożliwiają wiązanie z komórkami gospodarza, a następnie wykorzystują białka efektorowe do modyfikacji cytoszkieletu komórki, co umożliwia wniknięcie do jej wnętrza5.
Mechanizmy przetrwania wewnątrzkomórkowego
Po wniknięciu do komórek docelowych, bakterie Ehrlichia i Anaplasma lokalizują się wyłącznie w endosomach, unikając fuzji z lizosomami1. To kluczowy mechanizm przetrwania, który chroni je przed degradacją. W przypadku E. chaffeensis, hamowanie fuzji fagolizosomów kontrolowane jest przez dwuskładnikowy system regulacyjny1.
W fagosomach bakterie namnażają się, tworząc charakterystyczne skupiska nazywane morulami (przypominające kształtem morwę)67. Te struktury są istotnym markerem diagnostycznym, zwłaszcza w badaniu rozmazów krwi obwodowej.
Modyfikacja odpowiedzi immunologicznej gospodarza
Bakterie Ehrlichia i Anaplasma wykorzystują szereg strategii do modulowania odpowiedzi immunologicznej gospodarza w celu ułatwienia własnego przeżycia. E. chaffeensis hamuje i indukuje ekspresję genów gospodarza, przeprogramowując mechanizmy obronne komórki1. Analiza mikromacierzy wykazała, że w komórkach THP-1 zakażonych E. chaffeensis dochodzi do obniżenia regulacji cytokin Th1, takich jak IL-12 i IL-18, które są ważnymi induktorami adaptacyjnych odpowiedzi immunologicznych typu Th1, a także genów zaangażowanych w transport błonowy, takich jak SNAP 23, Rab5A i STX161.
Jednocześnie dochodzi do zwiększonej ekspresji inhibitorów apoptozy i cyklin komórkowych, co sprzyja przeżyciu zainfekowanych komórek1. Podobnie A. phagocytophilum selektywnie przeżywa i namnaża się w cytoplazmie neutrofili poprzez opóźnianie ich apoptozy, co osiąga m.in. przez zwiększanie ekspresji anty-apoptotycznego białka rodziny bcl-2, bfl-1 (A1), oraz blokowanie apoptozy indukowanej przez anty-FAS (CD95/Apo-1)8.
Translokacja białek bakteryjnych
Ehrlichia i Anaplasma posiadają wyspecjalizowane systemy sekrecji, w tym system sekrecji typu IV (T4SS), umożliwiający transport białek efektorowych do komórki gospodarza910. E. chaffeensis wydziela immunoreaktywne białko ankirynowe o masie 200 kDa (Ank200), które jest transportowane do jądra komórki gospodarza, gdzie wiąże się z regionami regulatorowymi genów w obrębie elementów Alu, pełniąc prawdopodobnie rolę w regulacji ekspresji genów komórki żywicielskiej1.
Bakterie te omijają także obronę gospodarza poprzez hamowanie szlaku transdukcji sygnału (Jak/Stat) związanego z aktywnością przeciw-ehrlichialną indukowaną przez interferon, oraz zwiększając dostarczanie żelaza do wakuoli ehrlichialnej poprzez receptor transferryny1.
Inaktywacja funkcji obronnych neutrofili
A. phagocytophilum wykorzystuje liczne strategie unikania, aby hamować przeciwdrobnoustrojowe funkcje neutrofili8. Jednym z mechanizmów, dzięki którym ten patogen unika toksycznego działania neutrofili, jest jego zdolność do hamowania fuzji lizosomów z wakuolami cytoplazmatycznymi oraz hamowanie innych szlaków sygnałowych związanych z wybuchem oddechowym8. Dzięki temu bakterie mogą przetrwać w komórkach, które normalnie są wyspecjalizowane do eliminacji patogenów11.
Skutki patologiczne infekcji
Konsekwencje zakażenia Ehrlichia i Anaplasma obejmują szerokie spektrum zmian patologicznych, które często wynikają nie tylko z bezpośredniego działania bakterii, ale przede wszystkim z odpowiedzi immunologicznej gospodarza na infekcję6.
Zmiany hematologiczne
Najczęstszą nieprawidłowością laboratoryjną w przebiegu ehrlichiozy i anaplazmozy jest małopłytkowość (trombocytopenia)12. Jest ona wynikiem złożonych mechanizmów, w tym niszczenia płytek krwi na drodze immunologicznej oraz zmniejszonej produkcji płytek13. Małopłytkowość może być stała lub cykliczna i przyczynia się do wybroczyn i krwawień ekchymotycznych obserwowanych w tych chorobach.
Inne zmiany hematologiczne obejmują leukopenię (zmniejszenie liczby białych krwinek) oraz niedokrwistość (anemię), które mogą wystąpić w różnym nasileniu, zależnie od stadium choroby i gatunku patogenu14. W przewlekłej ehrlichiozie szpik kostny może stać się hipoplastyczny, co prowadzi do upośledzenia produkcji komórek krwi15.
Zmiany w narządach wewnętrznych
W fazie ostrej infekcji często dochodzi do powiększenia śledziony (splenomegalia) oraz wątroby15. Histologicznie obserwuje się hiperplazję układu limforetikularnego oraz limfocytarne i plazmocytarne nacieki okołonaczyniowe. W przypadkach przewlekłych zmiany te mogą być nasilone przez rozległe krwawienia i zwiększoną infiltrację komórek jednojądrzastych w regionach okołonaczyniowych wielu narządów15.
W bydlęcej anaplazmozie zmiany patologiczne są typowe dla niedokrwistości spowodowanej erytrofagocytozą. Zwłoki bydła, które padło z powodu anaplazmozy, są wyraźnie anemiczne i żółtaczkowe. Krew jest rzadka i wodnista. Śledziona jest charakterystycznie powiększona i miękka, z wyraźnymi grudkami. Wątroba może być nakrapiana i żółto-pomarańczowa. Pęcherzyk żółciowy jest często rozdęty i zawiera gęstą brązową lub zieloną żółć16.
Zapalenie naczyń i mechanizmy immunologiczne
Zapalenie naczyń krwionośnych (vasculitis) jest istotnym elementem patogenezy, zwłaszcza w przewlekłej ehrlichiozie15. Wraz z mechanizmami immunologicznymi, takimi jak wytwarzanie przeciwciał przeciwpłytkowych, przyczynia się do małopłytkowości i zwiększonego ryzyka krwawień14.
Procesy zapalne indukowane przez infekcję prowadzą do rozwoju nieprawidłowości hematologicznych, przede wszystkim małopłytkowości13. Niskie liczby płytek krwi przyczyniają się do wybroczyn i krwawień ekchymotycznych oraz innych zaburzeń krzepnięcia związanych z chorobą wywołaną przez te patogeny.
Powikłania kliniczne
Ehrlichioza i anaplazmoza mogą prowadzić do rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC), niewydolności wielonarządowej, drgawek i śpiączki2. Te powikłania występują częściej u pacjentów z obniżoną odpornością, np. z powodu stosowania leków immunosupresyjnych (kortykosteroidy, chemioterapia przeciwnowotworowa, długotrwałe leczenie immunosupresyjne po przeszczepieniu narządów), zakażenia HIV lub po splenektomii2.
Główne powikłania ehrlichiozy obejmują przedłużoną gorączkę, zespół przypominający wstrząs toksyczny lub septyczny, koagulopatię, zespół ostrej niewydolności oddechowej dorosłych oraz manifestacje ze strony ośrodkowego układu nerwowego, takie jak zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu, drgawki i śpiączka17.
Specyfika patogenezy różnych gatunków
Ehrlichia chaffeensis
E. chaffeensis jest czynnikiem etiologicznym ludzkiej ehrlichiozy monocytarnej (HME). Bakteria ta infekuje głównie monocyty i makrofagi18. Po ukłuciu przez kleszcza bakterie wprowadzane są do skóry, a następnie rozprzestrzeniają się przez układ limfatyczny lub krew do szpiku kostnego, wątroby, węzłów chłonnych i śledziony5.
Obraz kliniczny jest wynikiem działania odpowiedzi zapalnej gospodarza5. E. chaffeensis jest przenoszona przez samotnika amerykańskiego (Amblyomma americanum), znanego również jako kleszcz gwiaździsty17. Głównym rezerwuarem naturalnym tego patogenu są jelenie wirginijskie17.
Ehrlichia ewingii
E. ewingii atakuje głównie neutrofile, w przeciwieństwie do E. chaffeensis17. Bakteria ta powoduje ludzką ehrlichiozę granulocytarną, choć zazwyczaj przebieg choroby jest łagodniejszy niż w przypadku zakażenia E. chaffeensis19. E. ewingii jest przenoszona przez ten sam gatunek kleszcza co E. chaffeensis – samotnika amerykańskiego (Amblyomma americanum)20.
Ehrlichia canis
E. canis wywołuje monocytową ehrlichiozę psów (CME) i ma największy potencjał do wywoływania ciężkiego obrazu klinicznego spośród gatunków Ehrlichia i Anaplasma19. Głównym wektorem E. canis w Europie jest kleszcz brązowy psi (Rhipicephalus sanguineus sensu lato)12.
Choroba wywołana przez E. canis może przebiegać w trzech fazach: ostrej, subklinicznej i przewlekłej12. W fazie ostrej bakterie rozprzestrzeniają się z miejsca ukłucia do śledziony, wątroby i węzłów chłonnych, powodując organomegalię. W fazie subklinicznej organizm przetrwa, a odpowiedź na przeciwciała wzrasta, prowadząc do hipergammaglobulinemii. W fazie przewlekłej dochodzi do upośledzenia produkcji komórek w szpiku kostnym, co prowadzi do trombocytopenii i niedokrwistości14.
Anaplasma phagocytophilum
A. phagocytophilum jest czynnikiem etiologicznym ludzkiej anaplazmozy granulocytarnej (HGA)18. Bakteria ta wykazuje szczególne powinowactwo do granulocytów, głównie neutrofili11. Po zakażeniu bakterie namnażają się w wakuolach cytoplazmatycznych, tworząc morule14.
Infekcja wywołuje ogólnoustrojową odpowiedź zapalną i zmienia funkcję neutrofili gospodarza, prowadząc do nieskutecznej regulacji stanu zapalnego i aktywności mikrobójczej11. A. phagocytophilum jest przenoszona przez kleszcze z rodzaju Ixodes, w tym I. ricinus w Europie oraz I. scapularis (kleszcz jeleni) w Ameryce Północnej21.
Anaplasma platys
A. platys atakuje płytki krwi, powodując objawy związane z zaburzeniami krzepnięcia22. Prawdopodobnym wektorem A. platys w Europie jest R. sanguineus (kleszcz brązowy psi)12. Okres inkubacji wynosi 1-2 tygodnie, po którym obserwuje się naprzemienne okresy małopłytkowości i gorączki, które pojawiają się i znikają cyklicznie co 1-2 tygodnie12.
Różnice gatunkowe i geograficzne
Patogeneza ehrlichiozy i anaplazmozy wykazuje znaczne różnice w zależności od gatunku bakterii oraz regionu geograficznego, w którym występuje infekcja.
Zróżnicowanie genetyczne szczepów
Szczepy europejskie A. phagocytophilum wykazują dużą heterogenność genetyczną, co może być wynikiem adaptacji do różnych gatunków żywicieli. Współzakażenie wektorów wieloma wariantami genetycznymi, co zasugerowano wcześniej u saren, może prowadzić do powstawania nowych szczepów o różnych preferencjach żywicielskich. Wpływ heterogenności szczepów na zdrowie publiczne nie jest jeszcze dostatecznie zbadany21.
W przeciwieństwie do heterogenności szczepów europejskich, amerykańskie szczepy A. phagocytophilum wydają się bardziej ograniczone, należąc głównie do dwóch wariantów (AP-ha i AP-V1), z których tylko AP-ha wykryto u ludzi21.
Różnice w patogenności
Nasilenie i wynik choroby wywołanej przez E. canis zależą od szczepu i dawki inokulum, przy czym psy rasy owczarek niemiecki wydają się bardziej narażone na kliniczne objawy choroby14. Inne zakażenia ehrlichialne wywołane przez E. chaffeensis, E. ewingii lub A. phagocytophilum wydają się klinicznie podobne do ostrego zakażenia E. canis, ale przebieg kliniczny jest zwykle łagodniejszy i bardziej samoograniczający się19.
Patogenność może się również różnić w zależności od wieku żywiciela. W przypadku anaplazmozy bydła istnieje silna korelacja między wiekiem bydła a ciężkością choroby. Cielęta są znacznie bardziej odporne na chorobę (choć nie na zakażenie) niż starsze bydło16.
Różnice w wektorach i rezerwuarach
Główne wektory ehrlichiozy i anaplazmozy różnią się w zależności od regionu geograficznego. W Stanach Zjednoczonych E. chaffeensis i E. ewingii są przenoszone przez samotnika amerykańskiego (Amblyomma americanum), podczas gdy A. phagocytophilum i E. muris-like agent krążą wśród kleszczy z rodzaju Ixodes20.
W Europie głównym wektorem E. canis jest kleszcz brązowy psi (Rhipicephalus sanguineus sensu lato)12, a A. phagocytophilum jest przenoszona przez Ixodes ricinus21.
Naturalnymi rezerwuarami tych patogenów są różne gatunki zwierząt. E. chaffeensis ma jako główny rezerwuar jelenie wirginijskie17, podczas gdy A. phagocytophilum może zakażać szeroki zakres żywicieli, w tym koty, owce, kozy, krowy, koniowate, gryzonie, sarny, jelenie, inne dzikie ssaki i ptaki12.
Znaczenie kliniczne patogenezy
Wpływ na diagnostykę
Zrozumienie patogenezy ehrlichiozy i anaplazmozy ma kluczowe znaczenie dla właściwej diagnostyki tych chorób. Obecność charakterystycznych zmian hematologicznych, takich jak małopłytkowość, leukopenia i podwyższony poziom aminotransferaz w surowicy, powinna skłonić lekarzy do rozważenia empirycznego leczenia antybiotykami, szczególnie jeśli pacjent pochodzi z obszaru endemicznego i miał niedawny kontakt z kleszczami17.
Bezpośrednia detekcja moruli w rozmazie krwi jest możliwa, ale ma ograniczoną czułość. W przypadku E. canis morule są wykrywane tylko w około 4-6% przypadków klinicznych12. Metoda bezpośredniej detekcji w rozmazie krwi wydaje się mieć wyższą czułość w wykrywaniu A. phagocytophilum niż E. canis u psów12.
PCR jest uważany za test potwierdzający i jest zalecanym narzędziem diagnostycznym, preferowanym w stosunku do serologii, ponieważ może rozróżnić między infekcjami23. Próbką wyboru do badania PCR jest krew obwodowa z EDTA. Niektóre badania sugerują, że aspiraty śledziony wydają się optymalnymi próbkami do diagnostyki zakażeń E. canis w oparciu o PCR12.
Wpływ na leczenie
Zrozumienie patogenezy ma również implikacje terapeutyczne. Wykazano, że antybiotyki z rodziny tetracyklin, szczególnie doksycyklina, są skuteczne w leczeniu ehrlichiozy i anaplazmozy ze względu na ich lepszą penetrację wewnątrzkomórkową i właściwości bakteriostatyczne przeciwko riketsjom15.
W przypadku psów zakażonych E. canis, leczenie doksycykliną (5 mg/kg dwa razy dziennie lub 10 mg/kg raz dziennie) przez 4 tygodnie jest zwykle skuteczne12. Zakażenia A. phagocytophilum mogą być leczone doksycykliną (przez 2-3 tygodnie) w dawce opisanej powyżej dla E. canis12. Zakażenia A. platys można leczyć tetracyklinami (np. doksycykliną 5-10 mg/kg co 12-24h przez 8-10 dni). Alternatywnie można je leczyć enrofloksacyną w dawce 5 mg/kg, co 12h przez 14-21 dni12.
Implikacje dla zdrowia publicznego
Ehrlichioza i anaplazmoza mają ważne implikacje dla zdrowia publicznego, szczególnie w kontekście ich potencjału zoonotycznego. A. phagocytophilum ma istotny potencjał zoonotyczny, ponieważ ludzie mogą nabyć infekcję poprzez ukąszenie kleszcza zainfekowanego patogenem. A. phagocytophilum powoduje ludzką anaplazmozę granulocytarną, chorobę gorączkową, która bardzo przypomina chorobę u psów12.
Organizm blisko spokrewniony z E. canis został opisany u ludzi w Wenezueli. Obecnie nie jest uważany za czynnik o istotnym potencjale zoonotycznym12.
Zakażenie u psów może wskazywać na zwiększone ryzyko zakażeń u ludzi związanych z ekspozycją na kleszcze na danym obszarze15.
Profilaktyka i kontrola
Zrozumienie cyklu życiowego bakterii i ich wektorów jest kluczowe dla skutecznej profilaktyki i kontroli. Zapobieganie ehrlichiozie i anaplazmozie odbywa się poprzez kontrolę kleszczy u psów15.
Ze względu na potencjalną transmisję tych patogenów poprzez zakażoną krew, zaleca się badanie przesiewowe psich produktów krwiopochodnych pod kątem bakteryjnego DNA za pomocą testu PCR na obszarach wysoce endemicznych, aby zapewnić bezpieczeństwo produktów krwiopochodnych12.
Badania sugerują, że kleszcz musi być przyczepiony do ciała przez co najmniej 24 godziny, aby spowodować chorobę. Wczesne usunięcie może zapobiec infekcji24.
Kolejne rozdziały
Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.
Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.