Właściwości farmakokinetyczne
Zyprazydon

Właściwości farmakokinetyczne zyprazydonu

Właściwości farmakokinetyczne zyprazydonu obejmują procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji substancji z organizmu. Szczegółowa charakterystyka tych procesów umożliwia zrozumienie działania substancji oraz pomaga w prawidłowym dawkowaniu leku u różnych grup pacjentów. Poniżej przedstawiono dokładny opis poszczególnych właściwości farmakokinetycznych zyprazydonu, stanowiącego substancję czynną produktu leczniczego Zypsila dostępnego w formie kapsułek twardych (20 mg, 40 mg, 60 mg i 80 mg).¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym wielokrotnych dawek zyprazydonu w trakcie posiłku, maksymalne stężenie leku we krwi jest obserwowane po 6-8 godzinach od momentu przyjęcia. Bezwzględna biodostępność substancji przy dawce 20 mg przyjętej podczas posiłku wynosi 60%. Na szczególną uwagę zasługuje fakt, że badania farmakokinetyczne wykazały istotny wpływ pokarmu na wchłanianie leku – biodostępność zyprazydonu w obecności pokarmu może zwiększać się nawet o 100%. Z tego powodu zaleca się przyjmowanie zyprazydonu podczas posiłków, co zapewnia optymalne stężenie leku w organizmie.²

Dystrybucja

Zyprazydon charakteryzuje się stosunkowo dużą objętością dystrybucji wynoszącą około 1,1 l/kg, co wskazuje na rozległą dystrybucję substancji w tkankach organizmu. Istotną cechą tej substancji jest jej bardzo wysokie wiązanie z białkami osocza, przekraczające 99%. To silne wiązanie z białkami może mieć znaczenie kliniczne, szczególnie w kontekście potencjalnych interakcji z innymi lekami o wysokim stopniu wiązania z białkami.³

Metabolizm

Główne szlaki metaboliczne

Zyprazydon podlega intensywnym przemianom metabolicznym po podaniu doustnym. Tylko niewielka jego ilość jest wydalana w postaci niezmienionej z moczem (<1%) i kałem (<4%). Substancja jest przekształcana w trzech głównych szlakach metabolicznych, co prowadzi do powstania czterech głównych metabolitów:⁴

• sulfotlenku benzoizotiazolopiperazyny (BITP)
• sulfonu BITP
• sulfotlenku zyprazydonu
• S-metylodihydrozyprazydonu

⁵

Zyprazydon w postaci niezmienionej stanowi około 44% wszystkich substancji pochodzących z leku obecnych w surowicy. Metabolizm zyprazydonu zachodzi głównie w dwóch szlakach:⁶

1. Redukcja i metylacja – prowadząca do powstania S-metylodihydrozyprazydonu, odpowiadająca za około dwie trzecie całego metabolizmu
2. Utlenianie – stanowiące jedną trzecią procesu metabolicznego

⁷

Szczegółowe procesy metaboliczne

Badania in vitro z wykorzystaniem frakcji subkomórkowych z ludzkiej wątroby wykazały, że S-metylodihydrozyprazydon powstaje w dwuetapowym procesie:⁸

• Etap pierwszy: chemiczna redukcja za pośrednictwem glutationu oraz redukcja enzymatyczna przy udziale oksydazy aldehydowej
• Etap drugi: metylacja za pośrednictwem metylotransferazy tiolowej

⁹

W badaniach in vitro wykazano, że głównym izoenzymem cytochromu P450 zaangażowanym w metabolizm utleniania zyprazydonu jest CYP3A4, z potencjalnie niewielkim udziałem CYP1A2. Ta informacja ma istotne znaczenie kliniczne w kontekście potencjalnych interakcji lekowych z inhibitorami lub induktorami izoenzymu CYP3A4.¹⁰

Zyprazydon, S-metylodihydrozyprazydon i sulfotlenek zyprazydonu w badaniach in vitro wykazały wspólne właściwości mogące wpływać na wydłużenie odstępu QT. Jest to istotna informacja z punktu widzenia bezpieczeństwa kardiologicznego podczas stosowania leku.¹¹

Eliminacja

Średni okres półtrwania zyprazydonu po podaniu doustnym wynosi 6,6 godziny. Stan stacjonarny osiągany jest stosunkowo szybko, po 1-3 dniach stosowania leku. Średni klirens zyprazydonu podanego dożylnie wynosi 5 ml/min/kg. Eliminacja substancji odbywa się głównie z kałem (około 66% podanej dawki) oraz w mniejszym stopniu z moczem (około 20% podanej dawki).¹²

Główne metabolity zyprazydonu mają różne drogi eliminacji:¹³

• S-metylodihydrozyprazydon – wydalany jest głównie z kałem poprzez wydalanie żółciowe, z niewielkim udziałem metabolizmu katalizowanego przez enzym CYP3A4
• Sulfotlenek zyprazydonu – eliminowany jest przez nerki oraz poprzez wtórny metabolizm z udziałem CYP3A4

¹⁴

Liniowa kinetyka zyprazydonu

Zyprazydon wykazuje kinetykę liniową w zakresie dawek terapeutycznych od 40 do 80 mg podawanych dwa razy na dobę, przy założeniu przyjmowania leku z pokarmem. Oznacza to, że zwiększenie dawki w tym zakresie powoduje proporcjonalny wzrost stężenia substancji we krwi, co jest korzystną cechą z punktu widzenia przewidywalności działania leku.¹⁵

Farmakokinetyka w specjalnych populacjach pacjentów

Wpływ palenia, wieku i płci

Badania farmakokinetyczne nie wykazały znaczących różnic we właściwościach farmakokinetycznych zyprazydonu pomiędzy pacjentami palącymi i niepalącymi. Podobnie, nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic wynikających z wieku lub płci pacjentów.¹⁶

Pacjenci pediatryczni

Właściwości farmakokinetyczne zyprazydonu u pacjentów pediatrycznych w wieku od 10 do 17 lat, po uwzględnieniu różnic w masie ciała, były podobne do tych obserwowanych u dorosłych pacjentów. Oznacza to, że farmakokinetyka substancji u młodzieży nie wykazuje istotnych odmienności wymagających specjalnego dostosowania dawkowania.¹⁷

Pacjenci z niewydolnością nerek

Ponieważ udział klirensu nerkowego w całkowitym procesie eliminacji zyprazydonu jest niewielki, nie zaobserwowano progresywnego wzrostu ekspozycji na substancję u pacjentów z różnym stopniem upośledzenia czynności nerek. Ekspozycja na zyprazydon u pacjentów z różnym stopniem niewydolności nerek, w porównaniu do pacjentów zdrowych (klirens kreatyniny >70 ml/min), kształtowała się następująco:^{70 ml/min) po doustnym podawaniu 20 mg BID przez siedem dni.”>18}

^{70 ml/min) po doustnym podawaniu 20 mg BID przez siedem dni.”>19}

Należy podkreślić, że nie jest znany wpływ niewydolności nerek na stężenia metabolitów zyprazydonu w surowicy, co może mieć istotne znaczenie kliniczne.²⁰

Pacjenci z niewydolnością wątroby

U pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością wątroby (stopień A lub B wg klasyfikacji Child-Pugh), spowodowaną marskością, stężenia zyprazydonu w surowicy po podaniu doustnym były o 30% większe, a okresy półtrwania o około 2 godziny dłuższe w porównaniu do pacjentów bez niewydolności wątroby. Wpływ niewydolności wątroby na stężenia metabolitów substancji w surowicy nie został określony, co stanowi istotną lukę w wiedzy na temat farmakokinetyki zyprazydonu w tej grupie pacjentów.²¹