Właściwości farmakodynamiczne
Zyprazydon

Właściwości farmakodynamiczne zyprazydonu

Zyprazydon to lek przeciwpsychotyczny należący do grupy farmakoterapeutycznej pochodnych indolu, o kodzie ATC: N05AE04. Dostępny jest w postaci kapsułek twardych w dawkach 20 mg, 40 mg, 60 mg i 80 mg, gdzie substancja czynna występuje w postaci zyprazydonu wodorosiarczanu.¹

Mechanizm działania a powinowactwo receptorowe

Profil farmakodynamiczny zyprazydonu charakteryzuje się złożonym mechanizmem działania opartym na interakcji z licznymi receptorami neuronalnymi. Wykazuje on znaczące powinowactwo do receptorów dopaminergicznych typu D2 oraz jeszcze większe do receptorów serotoninergicznych 5HT2A. Badania z użyciem tomografii pozytronowej emisyjnej (PET) wykazały, że po 12 godzinach od podania pojedynczej dawki 40 mg zyprazydonu, blokada receptorów serotoninergicznych 5HT2A przekracza 80%, natomiast blokada receptorów dopaminergicznych D2 wynosi ponad 50%.²

Zyprazydon wykazuje również istotne działanie na inne receptory serotoninergiczne, takie jak:

• 5HT2C
• 5HT1D
• 5HT1A

³

Warto podkreślić, że powinowactwo zyprazydonu do miejsc wiążących receptorów serotoninergicznych jest równe lub nawet większe od powinowactwa do receptorów dopaminergicznych D2. Substancja wykazuje również umiarkowane powinowactwo do neuronalnych transporterów serotoniny i norepinefryny, a także do receptorów histaminowych H(1) i receptorów adrenergicznych alfa(1). Istotnym jest fakt, że zyprazydon nie wykazuje znaczącego powinowactwa do receptorów muskarynowych M(1), co może tłumaczyć niski profil działań niepożądanych związanych z układem cholinergicznym.⁴

Działanie antagonistyczne i przeciwpsychotyczne

Mechanizm działania przeciwpsychotycznego zyprazydonu wynika z jego antagonistycznego działania zarówno w stosunku do receptorów serotoninergicznych 5HT2A, jak i dopaminergicznych D2. Uważa się, że to właśnie ta podwójna aktywność antagonistyczna jest odpowiedzialna za kliniczne efekty przeciwpsychotyczne. Dodatkowo zyprazydon wykazuje silne działanie antagonistyczne wobec receptorów 5HT2C, 5HT1D oraz receptorów 5HT1A, a także hamuje wychwyt zwrotny serotoniny i norepinefryny w synapsach, co może mieć znaczenie w działaniu klinicznym leku.⁵

Skuteczność kliniczna w schizofrenii

Badania w populacji dorosłych

Długoterminowa skuteczność zyprazydonu w leczeniu schizofrenii została potwierdzona w badaniu trwającym 52 tygodnie, w którym lek efektywnie utrzymywał poprawę kliniczną u pacjentów, którzy odpowiedzieli na leczenie wstępne. Warto zaznaczyć, że nie zaobserwowano wyraźnej zależności dawka-odpowiedź wśród grup leczonych zyprazydonem. Istotnym odkryciem klinicznym jest skuteczność zyprazydonu zarówno w zakresie objawów pozytywnych, jak i negatywnych schizofrenii, co zostało potwierdzone w badaniach klinicznych.⁶

Wpływ na parametry metaboliczne

Jednym z istotnych klinicznie aspektów farmakodynamicznych zyprazydonu jest jego minimalny wpływ na przyrost masy ciała. W krótkoterminowych badaniach (4-6 tygodni) dotyczących leczenia schizofrenii, przypadki przybierania na wadze zgłaszane jako zdarzenia niepożądane występowały rzadko, z taką samą częstością w grupie pacjentów leczonych zyprazydonem i w grupie otrzymującej placebo (0,4%). Co więcej, w rocznym badaniu kontrolowanym placebo zaobserwowano średnią utratę masy ciała o 1-3 kg w grupie pacjentów leczonych zyprazydonem w porównaniu do średniej utraty wagi o 3 kg w grupie przyjmującej placebo.⁷

W porównawczym, podwójnie ślepym badaniu leczenia schizofrenii oceniano szereg parametrów metabolicznych, takich jak:

• masa ciała
• stężenie insuliny
• poziom cholesterolu całkowitego
• stężenie trójglicerydów
• wskaźnik odporności na insulinę (IR)

U pacjentów przyjmujących zyprazydon nie zaobserwowano istotnych zmian w żadnym z tych parametrów w stosunku do wartości wyjściowych, co potwierdza neutralny profil metaboliczny leku.⁸

Badanie porejestracyjne oceniające bezpieczeństwo kardiologiczne

Przeprowadzono zakrojone na szeroką skalę randomizowane badanie porejestracyjne z udziałem 18 239 pacjentów i rocznym okresem obserwacji, aby ocenić czy wpływ zyprazydonu na odstęp QTc wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zgonu (z wyłączeniem samobójstw) u pacjentów ze schizofrenią. Badanie realizowane w warunkach zwykłej praktyki klinicznej nie wykazało istotnych różnic w zakresie śmiertelności z przyczyn innych niż samobójstwo między grupami pacjentów leczonych zyprazydonem i olanzapiną (pierwszorzędowy punkt końcowy). Również w drugorzędowych punktach końcowych, takich jak śmiertelność całkowita, śmiertelność z powodu samobójstwa czy nagły zgon, nie stwierdzono istotnych różnic, choć w grupie leczonej zyprazydonem odnotowano nieznacznie większą liczbę przypadków śmiertelnych z przyczyn sercowo-naczyniowych.⁹

Statystycznie istotną różnicę zaobserwowano w liczbie hospitalizacji ogółem, która była większa w grupie otrzymującej zyprazydon, co wynikało głównie z różnic w liczbie hospitalizacji psychiatrycznych.¹⁰

Badania w populacji pediatrycznej – schizofrenia

Program badań klinicznych oceniających skuteczność zyprazydonu w leczeniu schizofrenii u dzieci i młodzieży składał się z krótkoterminowego, 6-tygodniowego badania kontrolowanego placebo, po którym następowało 26-tygodniowe badanie prowadzone metodą otwartej próby. Badania zaprojektowano w celu oceny skuteczności, bezpieczeństwa stosowania i tolerancji doustnie podawanego zyprazydonu (w dawkach 40-80 mg dwa razy na dobę z posiłkami) w długoterminowej terapii u młodzieży w wieku 13-17 lat ze schizofrenią. Należy podkreślić, że badanie zostało przedwcześnie zakończone z powodu braku skuteczności terapeutycznej w tej grupie wiekowej.¹¹

Skuteczność kliniczna w chorobie afektywnej dwubiegunowej

Badania w populacji dorosłych – choroba dwubiegunowa

Skuteczność zyprazydonu w leczeniu epizodów maniakalnych u pacjentów dorosłych z chorobą afektywną dwubiegunową została potwierdzona w dwóch kontrolowanych placebo, podwójnie ślepych badaniach trwających 3 tygodnie oraz w jednym podwójnie ślepym badaniu trwającym 12 tygodni, w którym porównano zyprazydon z haloperydolem i placebo. W badaniach tych uczestniczyło około 850 pacjentów spełniających kryteria DSM-IV dla zaburzenia dwubiegunowego typu I z ostrymi epizodami manii lub epizodami mieszanymi, z cechami psychotycznymi lub bez. Wyjściowa częstość cech psychotycznych w poszczególnych badaniach wynosiła odpowiednio 49,7%, 34,7% i 34,9%.¹²

Skuteczność terapeutyczną oceniano przy użyciu następujących narzędzi:

• Skala Manii (MRS) – główne narzędzie oceny
• Skala Clinical Global Impression-Severity (CGI-S) – druga główna skala lub podstawowa skala dodatkowa

¹³

Leczenie zyprazydonem w dawkach 40-80 mg dwa razy na dobę (średnia dobowa dawka 120 mg) prowadziło do statystycznie istotnej poprawy zarówno w wynikach skali MRS, jak i CGI-S po 3 tygodniach terapii w porównaniu do placebo. W 12-tygodniowym badaniu porównawczym leczenie haloperydolem (średnia dobowa dawka 16 mg) powodowało istotnie większą redukcję wyniku MRS w porównaniu z zyprazydonem (średnia dobowa dawka 121 mg). Jednak zyprazydon wykazał porównywalną do haloperydolu skuteczność w zakresie odsetka pacjentów, u których odpowiedź na leczenie utrzymywała się w okresie od 3 do 12 tygodni.¹⁴

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono długoterminowych badań klinicznych oceniających skuteczność zyprazydonu w zapobieganiu nawrotom objawów maniakalnych i depresyjnych u dorosłych pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową.¹⁵

Badania w populacji pediatrycznej – choroba dwubiegunowa

Skuteczność zyprazydonu w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej typu I u dzieci i młodzieży (w wieku 10-17 lat) oceniono w ramach 4-tygodniowego badania klinicznego kontrolowanego placebo z udziałem 237 pacjentów hospitalizowanych i ambulatoryjnych. Do badania włączono pacjentów spełniających kryteria epizodu manii lub epizodu mieszanego w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej typu I według klasyfikacji DSM-IV, z cechami psychotycznymi lub bez, u których wyjściowy wynik w skali Y-MRS (Young Mania Rating Scale) wynosił ≥17.¹⁶

Badanie prowadzone metodą podwójnie ślepej próby porównywało leczenie zyprazydonem w postaci doustnej w systemie elastycznego schematu dawkowania z placebo. Zastosowano następujące dawkowanie:

• 80-160 mg/dobę (40-80 mg dwa razy na dobę) u pacjentów o masie ciała ≥45 kg
• 40-80 mg/dobę (20-40 mg dwa razy na dobę) u pacjentów o masie ciała <45 kg

<sup data-drug="Zypsila" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="To kontrolowane placebo, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby badanie kliniczne miało na celu porównanie leczenia zyprazydonem w postaci doustnej w systemie elastycznego schematu dawkowania [80-160 mg/dobę (40-80 mg dwa razy na dobę) w dwóch dawkach podzielonych u pacjentów o masie ciała ≥45 kg; 40-80 mg/dobę (20-40 mg dwa razy na dobę) u pacjentów o masie ciała 17

Protokół dawkowania rozpoczynał się od podania zyprazydonu w pierwszym dniu terapii w pojedynczej dawce dobowej wynoszącej 20 mg, którą następnie stopniowo zwiększano w ciągu 1-2 tygodni do dwóch dawek podzielonych na dobę, aż do osiągnięcia docelowego zakresu dawkowania: 120-160 mg/dobę u pacjentów o masie ciała ≥45 kg lub 60-80 mg/dobę u pacjentów o masie ciała <45 kg. Dopuszczano nierówne rozłożenie dawkowania, przy czym dawka poranna mogła być o 20-40 mg mniejsza niż dawka wieczorna.<sup data-drug="Zypsila" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W pierwszym dniu terapii zyprazydon podawano w pojedynczej dawce dobowej wynoszącej 20 mg, którą następnie w kolejnych 1-2 tygodniach zwiększono stopniowo do dwóch dawek podzielonych na dobę, aż do osiągnięcia docelowego zakresu wynoszącego 120-160 mg/dobę u pacjentów o masie ≥45 kg lub 60-80 mg/dobę u pacjentów o masie 18

Wyniki badania wykazały wyższość zyprazydonu nad placebo pod względem zmiany w ogólnej punktacji skali Y-MRS po 4 tygodniach terapii w stosunku do wartości wyjściowej. Średnia wysokość stosowanej dawki dobowej wynosiła 119 mg u pacjentów o masie ciała ≥45 kg oraz 69 mg u pacjentów o masie ciała <45 kg.<sup data-drug="Zypsila" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wyniki badania wykazały wyższość zyprazydonu nad placebo pod względem stwierdzonej po 4 tygodniach terapii zmiany w ogólnej punktacji skali Y-RMS w stosunku do wartości wyjściowej. W tym badaniu klinicznym średnia wysokość stosowanej dawki dobowej wynosiła 119 mg i 69 mg, odpowiednio, u pacjentów o masie ciała ≥45 kg i 19

Bezpieczeństwo stosowania u pacjentów pediatrycznych

Profil bezpieczeństwa zyprazydonu w populacji pediatrycznej oceniono w grupie 237 pacjentów w wieku 10-17 lat uczestniczących w badaniach klinicznych z różnymi schematami dawkowania w chorobie afektywnej dwubiegunowej. Warto odnotować, że spośród tej grupy 31 pacjentów pediatrycznych z chorobą afektywną dwubiegunową przyjmowało zyprazydon w postaci doustnej przez co najmniej 180 dni, co dostarcza cennych danych dotyczących bezpieczeństwa długoterminowego stosowania.²⁰

W badaniach klinicznych z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku 10-17 lat) trwających 4 tygodnie nie wykazano istotnych różnic między zyprazydonem a placebo w zakresie średniej zmiany w stosunku do wartości wyjściowych takich parametrów metabolicznych jak:

• masa ciała
• stężenie glukozy we krwi na czczo
• stężenie cholesterolu całkowitego
• stężenie cholesterolu LDL
• stężenie trójglicerydów

²¹

Skuteczność zyprazydonu oceniano również w badaniu porejestracyjnym u 171 pacjentów pediatrycznych (168 w populacji ITT) spełniających kryteria DSM-5 dla zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I (maniakalnego lub mieszanego) na początku badania. W tym badaniu również porównywano doustny zyprazydon w elastycznej dawce do placebo przez 4 tygodnie, stosując taki sam schemat dawkowania jak w poprzednich badaniach. Wyniki potwierdziły wyższą skuteczność zyprazydonu w porównaniu do placebo pod względem zmiany wyniku Y-MRS od wartości wyjściowej do 4. tygodnia.<sup data-drug="Zypsila" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Skuteczność zyprazydonu w leczeniu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I oceniano w badaniu po wprowadzeniu leku do obrotu u pacjentów pediatrycznych (n = 171 [populacja bezpieczeństwa]; n = 168 [populacja ITT]), którzy spełniali kryteria DSM-5 dla zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I (maniakalnego lub mieszanego) na początku badania. W badaniu porównywano doustny zyprazydon w elastycznej dawce (80-160 mg/dobę [40-80 mg dwa razy na dobę] dla pacjentów o masie ciała ≥45 kg; 40-80 mg/dobę [20-40 mg dwa razy na dobę] dla pacjentów o masie ciała 22

Podobnie jak w przypadku pacjentów dorosłych, długoterminowe badania kliniczne z podwójnie ślepą próbą dotyczące skuteczności i tolerancji zyprazydonu u dzieci i młodzieży z chorobą afektywną dwubiegunową nie zostały przeprowadzone. Nie ma zatem danych na temat efektywności leku w zapobieganiu nawrotom objawów maniakalnych i depresyjnych w tej grupie wiekowej.²³