Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wortioksetyna

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania wortioksetyny

Bezpieczeństwo stosowania wortioksetyny zostało szczegółowo zbadane w szeregu badań przedklinicznych przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt, w tym na myszach, szczurach i psach. Wyniki tych badań dostarczają istotnych informacji dotyczących potencjalnego wpływu wortioksetyny na organizm człowieka w warunkach klinicznych.¹

Toksyczność ogólna i objawy kliniczne

W badaniach toksyczności ogólnej prowadzonych na zwierzętach laboratoryjnych odnotowano przede wszystkim objawy związane z ośrodkowym układem nerwowym (OUN). Główne zaobserwowane objawy obejmowały nadmierne wydzielanie śliny u szczurów i psów, rozszerzenie źrenic u psów oraz dwa epizody drgawek u psów uczestniczących w programie badań toksyczności ogólnej.²

W odniesieniu do występowania drgawek ustalono wielkość dawki, po której nie obserwowano tego działania niepożądanego, przyjmując odpowiedni margines bezpieczeństwa wynoszący 5, przy uwzględnieniu maksymalnej zalecanej dawki terapeutycznej wynoszącej 20 mg/dobę.³

Toksyczność narządowa

Działanie toksyczne wortioksetyny na narządy docelowe było ograniczone do nerek u szczurów oraz wątroby u myszy i szczurów.⁴

W nerkach szczurów zaobserwowano następujące zmiany patologiczne: zapalenie kłębuszków nerkowych, niedrożność kanalików nerkowych oraz obecność kryształków w kanalikach nerkowych. W przypadku wątroby myszy i szczurów odnotowano: przerost hepatocytów, martwicę hepatocytów, hiperplazję przewodów żółciowych oraz obecność kryształków w przewodach żółciowych.⁵

Co istotne, zmiany te występowały po ekspozycji znacznie przekraczającej narażenie u ludzi: 10-krotnie w przypadku myszy i 2-krotnie w przypadku szczurów, w porównaniu z maksymalną zalecaną dawką terapeutyczną 20 mg/dobę. Zaobserwowane działania były głównie związane z właściwym dla gryzoni zatykaniem kanalików nerkowych i przewodów żółciowych przez kryształki powstające w wyniku stosowania wortioksetyny. Ryzyko występowania podobnych zmian u ludzi uznano za małe.⁶

Badania genotoksyczności

Przeprowadzone badania wykazały, że wortioksetyna nie wykazuje działania genotoksycznego w standardowym zestawie testów przeprowadzonych zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo.⁷

Badania karcynogenności

Na podstawie wyników konwencjonalnych, 2-letnich badań rakotwórczego działania substancji przeprowadzonych na myszach i szczurach, ustalono, że stosowanie wortioksetyny nie wiąże się z ryzykiem działania rakotwórczego u ludzi.⁸

Wpływ na rozrodczość i rozwój

Badania przedkliniczne nie wykazały wpływu wortioksetyny na płodność szczurów, ich sprawność godową, narządy rozrodcze ani na morfologię i ruchliwość nasienia.⁹

W badaniach teratogenności stwierdzono, że wortioksetyna nie wykazuje działania teratogennego ani u szczurów, ani u królików. Zaobserwowano jednak toksyczne działanie na reprodukcję, które wyrażało się wpływem na masę płodu i opóźnionym kostnieniem u szczurów po ekspozycji przekraczającej 10-krotnie ekspozycję u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki terapeutycznej wynoszącej 20 mg/dobę. Podobne działania obserwowano u królików po subterapeutycznej ekspozycji na substancję.¹⁰

W badaniach prowadzonych w okresie przed- i pourodzeniowym u szczurów, stwierdzono zwiększoną śmiertelność młodych, mniejszy przyrost masy ciała i opóźniony rozwój potomstwa. Efekty te obserwowano po podaniu dawek wortioksetyny niepowodujących toksycznego wpływu na matkę oraz przy narażeniu podobnym do tego, jakie występuje u ludzi po podaniu wortioksetyny w dawce 20 mg/dobę.¹¹

Dodatkowo wykazano, że związki wortioksetyny przenikają do mleka karmiących samic szczura, co może mieć znaczenie przy ocenie bezpieczeństwa stosowania u kobiet karmiących piersią.¹²

Badania na młodych osobnikach

W badaniach toksyczności prowadzonych na młodych osobnikach szczurów zaobserwowano, że wszystkie działania związane z leczeniem wortioksetyną były zgodne z wynikami odnotowanymi dla osobników dorosłych. Nie stwierdzono dodatkowych efektów specyficznych dla młodych zwierząt.¹³

Wpływ na środowisko

Przeprowadzone badania oceniające ryzyko dla środowiska wykazały, że wortioksetyna może być trwała, ulegać biokumulacji i być toksyczna dla środowiska, w szczególności dla ryb. Jednakże przyjmuje się, że przy zalecanym stosowaniu u pacjentów, wortioksetyna stwarza znikome zagrożenie dla środowiska wodnego i lądowego.¹⁴

Ekspozycja na wortioksetynę i marginesy bezpieczeństwa w badaniach przedklinicznych

¹⁵