Interakcje
Wortioksetyna

Interakcje substancji wortioksetyna z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Wortioksetyna podlega intensywnym przemianom w wątrobie, głównie przez oksydację katalizowaną przez CYP2D6 oraz w mniejszym stopniu przez CYP3A4/5 i CYP2C9. Ten profil metaboliczny determinuje potencjalne interakcje z wieloma grupami leków oraz innymi substancjami.¹

Wpływ innych produktów leczniczych na wortioksetynę

Inhibitory monoaminooksydazy (MAO)

Ze względu na złożony profil farmakologiczny wortioksetyny, jej interakcje z inhibitorami MAO mają szczególne znaczenie kliniczne:²

• Nieodwracalne nieselektywne inhibitory MAO: Jednoczesne stosowanie wortioksetyny z nieodwracalnymi nieselektywnymi inhibitorami MAO jest przeciwwskazane ze względu na ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego. Konieczne jest zachowanie co najmniej 14-dniowej przerwy między zakończeniem leczenia nieodwracalnym nieselektywnym inhibitorem MAO a rozpoczęciem terapii wortioksetyną. Analogicznie, stosowanie wortioksetyny należy przerwać na co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem leczenia nieodwracalnym nieselektywnym inhibitorem MAO.³
• Odwracalny selektywny inhibitor MAO-A (moklobemid): Połączenie wortioksetyny z moklobemidem jest przeciwwskazane. Jeśli jednak takie leczenie skojarzone jest klinicznie niezbędne, dodany produkt leczniczy należy podawać w minimalnej dawce, prowadząc ścisłe monitorowanie pacjenta pod kątem objawów zespołu serotoninowego.⁴
• Odwracalny nieselektywny inhibitor MAO (linezolid): Jednoczesne stosowanie wortioksetyny z antybiotykiem linezolidem (słaby odwracalny i nieselektywny inhibitor MAO) jest przeciwwskazane. W przypadku konieczności zastosowania takiego leczenia skojarzonego, dodany lek należy podawać w minimalnej dawce, prowadząc ścisłe monitorowanie pod kątem objawów zespołu serotoninowego.⁵
• Nieodwracalny selektywny inhibitor MAO-B (selegilina, razagilina): Stosowanie wortioksetyny z inhibitorami MAO-B, takimi jak selegilina lub razagilina, wymaga zachowania szczególnej ostrożności, choć ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego jest mniejsze niż w przypadku inhibitorów MAO-A. Konieczne jest ścisłe monitorowanie pacjenta pod kątem objawów zespołu serotoninowego.⁶

Leki o działaniu serotoninergicznym

Jednoczesne stosowanie wortioksetyny z innymi lekami o działaniu serotoninergicznym może zwiększać ryzyko wystąpienia zespołu serotoninowego. Dotyczy to między innymi opioidów (w tym tramadolu) oraz tryptanów (w tym sumatryptanu).⁷

Preparaty ziołowe zawierające ziele dziurawca

Jednoczesne stosowanie wortioksetyny z preparatami zawierającymi ziele dziurawca (Hypericum perforatum) może powodować częstsze występowanie działań niepożądanych, w tym zespołu serotoninowego.⁸

Leki obniżające próg drgawkowy

Wortioksetyna, podobnie jak inne leki przeciwdepresyjne o działaniu serotoninergicznym, może obniżać próg drgawkowy. Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania innych leków mogących obniżać próg drgawkowy, takich jak:⁹

• leki przeciwdepresyjne (trójpierścieniowe, inhibitory SSRI, inhibitory SNRI)
• neuroleptyki (fenotiazyny, pochodne tioksantenu i pochodne butyrofenonu)
• meflochina
• bupropion
• tramadol

¹⁰

Elektrowstrząsy (ECT)

Ze względu na brak doświadczenia klinicznego z jednoczesnym stosowaniem wortioksetyny i terapii elektrowstrząsami, należy zachować szczególną ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu tych metod terapeutycznych.¹¹

Inhibitory CYP2D6

Podawanie wortioksetyny jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP2D6 prowadzi do znacznego zwiększenia ekspozycji na wortioksetynę. W badaniach u zdrowych ochotników obserwowano 2,3-krotny wzrost wartości pola pod krzywą (AUC) wortioksetyny, gdy przez 14 dni podawano ją w dawce 10 mg/dobę jednocześnie z bupropionem (silnym inhibitorem CYP2D6 w dawce 150 mg dwa razy na dobę). Również częstość występowania działań niepożądanych była wyższa podczas skojarzonego leczenia.¹²

W zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta można rozważyć zastosowanie mniejszej dawki wortioksetyny, jeśli do leczenia wortioksetyną zostanie dodany silny inhibitor CYP2D6, taki jak:¹³

• bupropion
• chinidyna
• fluoksetyna
• paroksetyna

¹⁴

Inhibitory CYP3A4, CYP2C9 i CYP2C19

Jednoczesne stosowanie wortioksetyny z inhibitorami CYP3A4, CYP2C9 i CYP2C19 również może prowadzić do zwiększenia ekspozycji na wortioksetynę, choć efekt ten jest mniejszy niż w przypadku inhibitorów CYP2D6. U zdrowych ochotników obserwowano:¹⁵

• 1,3-krotny wzrost AUC wortioksetyny po dołączeniu jej do schematu 6-dniowego leczenia ketokonazolem w dawce 400 mg/dobę (inhibitor CYP3A4/5 i glikoproteiny P)
• 1,5-krotny wzrost AUC wortioksetyny po dołączeniu jej do 6-dniowego schematu leczenia flukonazolem w dawce 200 mg/dobę (inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4/5)

¹⁶

Stosując te leki w skojarzeniu z wortioksetyną, standardowo nie ma konieczności dostosowania dawki wortioksetyny.¹⁷

Interakcje u pacjentów ze słabym metabolizmem za pośrednictwem CYP2D6 (PM)

Szczególnej uwagi wymagają pacjenci ze słabym metabolizmem za pośrednictwem CYP2D6 (poor metabolizers, PM). Jednoczesne podawanie silnych inhibitorów CYP3A4 (takich jak itrakonazol, worikonazol, klarytromycyna, telitromycyna, nefazodon, koniwaptan i wielu inhibitorów proteazy HIV) lub inhibitorów CYP2C9 (takich jak flukonazol i amiodaron) pacjentom ze słabym metabolizmem za pośrednictwem CYP2D6 może prowadzić do znaczącego wzrostu ekspozycji na wortioksetynę.¹⁸

W zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta, należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki wortioksetyny, jeśli osobom o słabym metabolizmie przy użyciu CYP2D6 jednocześnie podawany jest silny inhibitor CYP3A4 lub CYP2C9.¹⁹

Induktory cytochromu P450

Jednoczesne podawanie wortioksetyny z induktorami izoenzymów CYP może prowadzić do znacznego zmniejszenia jej ekspozycji. W badaniach u zdrowych ochotników po jednoczesnym podaniu pojedynczej dawki 20 mg wortioksetyny po 10 dniach leczenia ryfampicyną w dawce 600 mg/dobę (induktor wielu izoenzymów CYP) obserwowano zmniejszenie AUC wortioksetyny o 72%.²⁰

W zależności od indywidualnej odpowiedzi pacjenta, można rozważyć dostosowanie dawkowania wortioksetyny po dodaniu do schematu leczenia induktora wielu izoenzymów cytochromu P450, takich jak:²¹

• ryfampicyna
• karbamazepina
• fenytoina

²²

Interakcje z alkoholem

Badania z udziałem zdrowych ochotników nie wykazały, by pojedyncza dawka wortioksetyny wynosząca 20 mg lub 40 mg podawana z pojedynczą dawką etanolu (0,6 g/kg) miała wpływ na farmakokinetykę wortioksetyny lub powodowała istotne zaburzenia funkcji poznawczych, w porównaniu do placebo.²³

Pomimo braku istotnych interakcji farmakokinetycznych, podczas leczenia przeciwdepresyjnego wortioksetyną nie zaleca się spożywania alkoholu, co jest zgodne z ogólnymi zasadami postępowania podczas stosowania leków przeciwdepresyjnych.²⁴

Wpływ wortioksetyny na inne produkty lecznicze

Kwas acetylosalicylowy

Badania kliniczne nie wykazały wpływu wielokrotnych dawek kwasu acetylosalicylowego wynoszących 150 mg/dobę na farmakokinetykę wortioksetyny po zastosowaniu wielokrotnych dawek u osób zdrowych.²⁵

Przeciwkrzepliwe i przeciwpłytkowe produkty lecznicze

Nie obserwowano istotnego wpływu wortioksetyny, w porównaniu z placebo, na parametry krzepnięcia krwi takie jak: INR, wartości protrombiny, stężenie R-warfaryny i S-warfaryny w osoczu po jednoczesnym stosowaniu wielokrotnych dawek wortioksetyny i stałych dawek warfaryny u osób zdrowych. Nie odnotowano również znamiennego działania hamującego na agregację płytek krwi, w porównaniu do placebo, ani wpływu na farmakokinetykę kwasu acetylosalicylowego czy kwasu salicylowego po jednoczesnym stosowaniu kwasu acetylosalicylowego w dawce 150 mg/dobę z wielokrotnymi dawkami wortioksetyny.²⁶

Należy jednak zachować ostrożność stosując wortioksetynę w skojarzeniu z doustnymi lekami przeciwkrzepliwymi lub przeciwpłytkowymi, bądź lekami stosowanymi w celu łagodzenia bólu (np. kwasem acetylosalicylowym lub NLPZ), z uwagi na potencjalny wzrost ryzyka krwawienia w wyniku interakcji farmakodynamicznych.²⁷

Substraty cytochromu P450

Badania in vitro wykazały, że wortioksetyna nie wywiera istotnego wpływu hamującego ani pobudzającego na izoenzymy cytochromu P450.²⁸

Badania kliniczne z wielokrotnymi dawkami wortioksetyny u zdrowych ochotników nie wykazały hamującego wpływu wortioksetyny na aktywność następujących izoenzymów cytochromu P450:²⁹

• CYP2C19 (omeprazol, diazepam)
• CYP3A4/5 (etynyloestradiol, midazolam)
• CYP2B6 (bupropion)
• CYP2C9 (tolbutamid, S-warfaryna)
• CYP1A2 (kofeina)
• CYP2D6 (dekstrometorfan)

³⁰

Interakcje farmakodynamiczne

W badaniach klinicznych nie obserwowano istotnych zaburzeń funkcji poznawczych u osób otrzymujących wortioksetynę jednocześnie z pojedynczą dawką diazepamu wynoszącą 10 mg, w porównaniu z placebo. Nie odnotowano również znaczącego, w porównaniu do placebo, wpływu na stężenie hormonów płciowych po jednoczesnym zastosowaniu wortioksetyny ze złożonym doustnym środkiem antykoncepcyjnym (30 μg etynyloestradiolu/150 μg lewonorgestrelu).³¹

Interakcje z preparatami litu i tryptofanem

Podczas ekspozycji na lit w stanie stacjonarnym nie obserwowano klinicznie istotnych działań niepożądanych po jednoczesnym podawaniu wielokrotnych dawek wortioksetyny u zdrowych uczestników badania. Istnieją jednak doniesienia o nasileniu działań niepożądanych po jednoczesnym zastosowaniu leków przeciwdepresyjnych o działaniu serotoninergicznym z preparatami litu lub tryptofanem. Dlatego należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania wortioksetyny z tymi produktami leczniczymi.³²

Wpływ na wyniki badań przesiewowych moczu na obecność narkotyków

Istnieją doniesienia o fałszywie dodatnich wynikach testów immunologicznych na obecność metadonu w moczu u pacjentów, którzy przyjmowali wortioksetynę. Należy zachować ostrożność przy interpretacji dodatnich wyników badań przesiewowych moczu, a także rozważyć potwierdzenie wyniku z zastosowaniem alternatywnej techniki analitycznej (np. metodami chromatograficznymi).³³

Zestawienie interakcji wortioksetyny z innymi produktami leczniczymi

Poniższa tabela przedstawia podsumowanie najważniejszych interakcji wortioksetyny z innymi produktami leczniczymi wraz z ich istotności klinicznej oraz zalecanym postępowaniem.