Właściwości farmakodynamiczne
Wortioksetyna

Właściwości farmakodynamiczne wortioksetyny

Wortioksetyna, aktywna substancja leku Banavin, należy do grupy farmakoterapeutycznej psychoanaleptyki – inne leki przeciwdepresyjne (kod ATC: N06AX26). Jest to substancja o złożonym mechanizmie działania, co wyróżnia ją wśród innych preparatów przeciwdepresyjnych dostępnych na rynku farmaceutycznym.¹

Mechanizm działania

Wortioksetyna charakteryzuje się multimodalnym mechanizmem działania, który opiera się na bezpośredniej modulacji aktywności receptorów serotoninergicznych przy jednoczesnym hamowaniu transportera serotoniny (5-HT). Dane z badań nieklinicznych wskazują na złożony profil farmakologiczny, w którym wortioksetyna wykazuje następujące właściwości:²

• Antagonizm wobec receptorów 5-HT3, 5-HT7 i 5-HT1D
• Częściowy agonizm wobec receptora 5-HT1B
• Agonizm wobec receptora 5-HT1A
• Inhibicja transportera serotoniny (5-HT)

³

Ta wielokierunkowa aktywność prowadzi do modulacji neuroprzekaźnictwa w kilku układach, przede wszystkim w układzie serotoninergicznym, ale prawdopodobnie wpływa także na przekaźnictwo noradrenaliny, dopaminy, histaminy, acetylocholiny, GABA i glutaminianu. Uważa się, że ten złożony mechanizm jest odpowiedzialny za obserwowane działanie przeciwdepresyjne i anksjolityczne wortioksetyny, a także za jej wpływ na poprawę funkcji poznawczych, uczenia się i pamięci, co zostało potwierdzone w badaniach na modelach zwierzęcych.⁴

Należy jednak podkreślić, że dokładny udział poszczególnych docelowych miejsc działania w obserwowanym profilu farmakodynamicznym pozostaje nie w pełni wyjaśniony, a ekstrapolacja wyników uzyskanych w badaniach na zwierzętach bezpośrednio na ludzi wymaga zachowania ostrożności.⁵

Badania PET – okupacja transportera serotoniny

W celu ilościowego określenia stopnia zajęcia transportera 5-HT w mózgu po podaniu różnych dawek wortioksetyny, przeprowadzono dwa badania z zastosowaniem pozytonowej emisyjnej tomografii komputerowej (PET) z wykorzystaniem ligandów transportera serotoniny (¹¹C-MADAM lub ¹¹C-DASB). Badania te wykazały zależną od dawki okupację transportera 5-HT w jądrach szwu:⁶

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania wortioksetyny zostały kompleksowo przebadane w szerokim programie klinicznym obejmującym ponad 6700 pacjentów, z czego ponad 3700 było leczonych wortioksetyną w krótkookresowych (≤12 tygodni) badaniach dotyczących dużego zaburzenia depresyjnego (MDD).⁷

Krótkoterminowa skuteczność w leczeniu dużego zaburzenia depresyjnego

W celu zbadania krótkoterminowej skuteczności wortioksetyny w leczeniu MDD u dorosłych, w tym pacjentów w podeszłym wieku, przeprowadzono dwanaście podwójnie ślepych, 6/8-tygodniowych badań kontrolowanych placebo z zastosowaniem stałej dawki.⁸

Skuteczność wortioksetyny wykazano w co najmniej jednej grupie dawkowania w 9 z 12 badań, stwierdzając przynajmniej 2-punktową różnicę względem placebo w Skali Depresji Montgomery Åsberg (MADRS) lub łącznego wyniku w 24-punktowej Skali Depresji Hamiltona (HAM-D24). Potwierdzeniem klinicznej skuteczności był również odsetek pacjentów z odpowiedzią i remisją oraz uzyskanie lepszego wyniku w Skali Ogólnego Wrażenia Klinicznego – Ogólnej Poprawy (CGI-I).⁹

Zaobserwowano, że skuteczność wortioksetyny wzrastała wraz ze zwiększaniem dawki.¹⁰

Meta-analiza skuteczności

Wynik poszczególnych badań został potwierdzony w meta-analizie (MMRM) średniej zmiany całkowitego wyniku MADRS w tygodniu 6/8 względem wartości wyjściowych w krótkookresowych badaniach kontrolowanych placebo z udziałem osób dorosłych. W meta-analizie zaobserwowano statystycznie znamienne różnice względem placebo w analizowanych badaniach:<sup data-drug="Banavin" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wynik uzyskany w poszczególnych badaniach został potwierdzony w meta-analizie (MMRM) średniej zmiany całkowitego wyniku MADRS w Tygodniu 6/8 względem wartości wyjściowych, w krótkookresowych badaniach kontrolowanych placebo z udziałem osób dorosłych. W tej meta-analizie całkowita średnia różnica względem placebo w analizowanych badaniach była statystycznie znamienna: -2,3 punkty (p=0,007), -3,6 punktów (p<0,001) oraz -4,6 punktów (p11

• -2,3 punkty (p=0,007) dla dawki 5 mg/dobę
• -3,6 punktów (p<0,001) dla dawki 10 mg/dobę
• -4,6 punktów (p<0,001) dla dawki 20 mg/dobę

<sup data-drug="Banavin" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="-2,3 punkty (p=0,007), -3,6 punktów (p<0,001) oraz -4,6 punktów (p12

Warto zauważyć, że dawka 15 mg/dobę nie została oddzielona od placebo w meta-analizie, jednak średnia różnica względem placebo wyniosła -2,6 punktów.¹³

Skuteczność wortioksetyny potwierdza również zbiorcza analiza pacjentów z odpowiedzią na leczenie, w której odsetek osób reagujących na leczenie wahał się od 46% do 49% dla wortioksetyny w porównaniu z 34% dla placebo (p<0,01; analiza NRI).<sup data-drug="Banavin" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Skuteczność wortioksetyny potwierdza zbiorcza analiza pacjentów z odpowiedzią, w której odsetek osób z odpowiedzią na leczenie wahał się od 46% do 49% dla wortioksetyny w porównaniu z 34% dla placebo (p14

Istotnym jest, że wortioksetyna w zakresie dawek 5-20 mg/dobę wykazywała skuteczność wobec szerokiego wachlarza objawów depresji, co oceniano na podstawie poprawy we wszystkich wynikach poszczególnych punktów skali MADRS.¹⁵

Badania porównawcze z innymi lekami przeciwdepresyjnymi

Skuteczność wortioksetyny w dawce 10 lub 20 mg/dobę wykazano również w 12-tygodniowym, podwójnie ślepym badaniu ze zmienną dawką, porównującym wortioksetynę z agomelatyną podawaną w dawce 25 lub 50 mg/dobę pacjentom z MDD. Wortioksetyna okazała się statystycznie znamiennie lepsza niż agomelatyna, co znalazło odzwierciedlenie w lepszym całkowitym wyniku w skali MADRS. Skuteczność została potwierdzona klinicznie przez wyższy odsetek pacjentów z odpowiedzią i remisją oraz poprawę w skali CGI-I.¹⁶

Utrzymanie skuteczności przeciwdepresyjnej

Utrzymanie skuteczności przeciwdepresyjnej wortioksetyny wykazano w badaniu zapobiegania nawrotom. Pacjenci, którzy osiągnęli remisję po początkowym 12-tygodniowym okresie otwartego leczenia wortioksetyną, zostali losowo przydzieleni do grupy leczenia wortioksetyną w dawce 5 lub 10 mg/dobę albo do grupy otrzymującej placebo. Następnie obserwowano ich pod kątem ewentualnych nawrotów choroby w okresie leczenia metodą podwójnie ślepej próby przez co najmniej 24 tygodnie (zakres: 24 do 64 tygodni).¹⁷

Wyniki badania jednoznacznie wykazały, że wortioksetyna była lepsza (p=0,004) od placebo w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego, czyli czasu do wystąpienia nawrotu MDD. Współczynnik ryzyka wyniósł 2,0, co oznacza, że ryzyko nawrotu było dwukrotnie większe w grupie placebo niż w grupie otrzymującej wortioksetynę.¹⁸

Skuteczność u pacjentów w podeszłym wieku

Efektywność wortioksetyny u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) cierpiących na depresję została potwierdzona w 8-tygodniowym, podwójnie ślepym badaniu kontrolowanym placebo z zastosowaniem stałej dawki. W badaniu tym uczestniczyło 452 pacjentów, z których 156 stosowało wortioksetynę. Wykazano, że wortioksetyna w dawce 5 mg/dobę miała przewagę nad placebo, co znalazło odzwierciedlenie w poprawie całkowitych wyników w skali MADRS i HAM-D24.¹⁹

Działanie obserwowane po podaniu wortioksetyny dało znaczącą, 4,7-punktową różnicę względem placebo w całkowitym wyniku w skali MADRS w tygodniu 8 (analiza MMRM).²⁰

Skuteczność u pacjentów z dużą depresją lub z depresją i nasilonymi objawami lękowymi

Wortioksetyna wykazała również skuteczność u pacjentów z dużą depresją (wyjściowy całkowity wynik w skali MADRS ≥30) oraz u pacjentów z depresją i nasilonymi objawami lękowymi (wyjściowy całkowity wynik HAM-A ≥20) w krótkoterminowych badaniach z udziałem dorosłych. Ogólna średnia różnica względem placebo w całkowitym wyniku w skali MADRS w tygodniu 6/8 wahała się:²¹

• od 2,8 do 7,3 punktów u pacjentów z dużą depresją
• od 3,6 do 7,3 punktów u pacjentów z depresją i nasilonymi objawami lękowymi

²²

Ponadto w badaniu poświęconym osobom w podeszłym wieku wortioksetyna wykazała skuteczność również w tej populacji pacjentów. Długoterminowe badanie zapobiegania nawrotom potwierdziło utrzymywanie się działania przeciwdepresyjnego u pacjentów z dużą depresją i objawami lękowymi.²³

Wpływ wortioksetyny na funkcje poznawcze

Jedną z wyróżniających cech wortioksetyny jest jej korzystny wpływ na funkcje poznawcze u pacjentów z MDD. Efekt ten oceniano przy użyciu różnych narzędzi badawczych:²⁴

Test DSST (Digit Symbol Substitution Test)

Skuteczność wortioksetyny (5-20 mg/dobę) w zakresie wpływu na funkcje poznawcze badano w dwóch krótkoterminowych, kontrolowanych placebo badaniach u dorosłych i w jednym badaniu u osób w podeszłym wieku.²⁵

Wortioksetyna wykazała statystycznie znamienny efekt w porównaniu z placebo w teście DSST, przy czym różnica między grupami wyniosła od Δ=1,75 (p=0,019) do Δ=4,26 (p<0,0001) w dwóch badaniach u dorosłych oraz Δ=2,79 (p=0,023) w badaniu u osób w podeszłym wieku.<sup data-drug="Banavin" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Wortioksetyna wykazywała statystycznie znamienny efekt w porównaniu z placebo w teście DSST, mieszczący się w zakresie od Δ= 1,75 (p = 0,019) do 4,26 (p 26

Meta-analiza (ANCOVA, LOCF) średniej zmiany od wartości wyjściowej testu DSST prawidłowych symboli we wszystkich trzech badaniach wykazała, że wortioksetyna różniła się od placebo (p<0,05) ze standaryzowaną wielkością efektu wynoszącą 0,35. Po dostosowaniu do zmiany wyniku w skali MADRS, metaanaliza tych samych badań potwierdziła, że wortioksetyna różniła się od placebo (p<0,05) ze standaryzowaną wielkością efektu wynoszącą 0,24, co sugeruje, że efekt poznawczy nie jest wyłącznie wtórny do działania przeciwdepresyjnego.<sup data-drug="Banavin" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W metaanalizie (ANCOVA, LOCF) średniej zmiany od wartości wyjściowej testu DSST prawidłowych symboli we wszystkich 3 badaniach, wortioksetyna różniła się od placebo (p<0,05) ze standaryzowaną wielkością efektu wynoszącą 0,35. Po dostosowaniu do zmiany MADRS całkowity wynik metaanalizy tych samych badań wykazał, że wortioksetyna różniła się od placebo (p27

Test UPSA (University of California San Diego Performance-Based Skills Assessment)

W jednym z badań oceniano wpływ wortioksetyny na wydolność funkcjonalną przy użyciu testu UPSA. Wortioksetyna w porównaniu z placebo wykazała statystycznie istotną różnicę, osiągając wynik 8,0 w porównaniu do wyniku 5,1 dla placebo (p=0,0003).²⁸

Subiektywna ocena funkcji poznawczych

W badaniach oceniano również subiektywne postrzeganie funkcji poznawczych przez pacjentów. W jednym z badań wortioksetyna przewyższyła placebo w ocenach subiektywnych dokonywanych za pomocą kwestionariusza PDQ (Perceived Deficits Questionnaire), uzyskując wynik -14,6 dla wortioksetyny w porównaniu do -10,5 dla placebo (p=0,002).²⁹

Natomiast nie zaobserwowano statystycznie istotnej różnicy między wortioksetyną a placebo w ocenie subiektywnej dokonywanej przy użyciu kwestionariusza oceny funkcjonowania poznawczego i fizycznego (CPFQ) – wynik -8,1 punktów dla wortioksetyny w porównaniu do -6,9 dla placebo (p=0,086).³⁰

Tolerancja i bezpieczeństwo stosowania wortioksetyny

Profil bezpieczeństwa i tolerancji wortioksetyny był przedmiotem analiz w wielu krótko- i długoterminowych badaniach klinicznych, w których stosowano dawki z zakresu 5 do 20 mg/dobę.³¹

Wpływ na aktywność psychoruchową

Istotną z klinicznego punktu widzenia obserwacją jest fakt, że wortioksetyna nie zwiększała częstości występowania bezsenności ani senności w porównaniu z placebo, co stanowi przewagę w stosunku do wielu innych leków przeciwdepresyjnych.³²

Objawy odstawienia

W krótko- i długotrwałych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo dokonano systematycznej oceny potencjalnych objawów odstawienia po nagłym przerwaniu leczenia wortioksetyną. Nie stwierdzono klinicznie istotnej różnicy względem placebo w częstości występowania i rodzaju objawów odstawienia, zarówno po krótko- (6-12 tygodni), jak i długotrwałym (24-64 tygodni) leczeniu wortioksetyną.³³

Wpływ na funkcje seksualne

Dysfunkcje seksualne stanowią częste działanie niepożądane wielu leków przeciwdepresyjnych, dlatego ocena wpływu wortioksetyny na tę sferę funkcjonowania pacjentów ma szczególne znaczenie kliniczne. W krótko- i długotrwałych badaniach klinicznych z wortioksetyną częstość samodzielnie zgłaszanych seksualnych działań niepożądanych była mała i podobna jak w grupie placebo.³⁴

W badaniach wykorzystujących skalę ASEX (Arizona Sexual Experience Scale) zaobserwowano, że częstość występowania dysfunkcji seksualnych wynikających z leczenia (TESD) oraz całkowity wynik w skali ASEX nie wykazywały istotnych różnic w porównaniu z placebo po zastosowaniu wortioksetyny w dawkach od 5 do 15 mg/dobę. Jedynie po zastosowaniu najwyższej dawki 20 mg/dobę obserwowano wzrost występowania TESD w porównaniu z placebo (różnica w częstości występowania wyniosła 14,2%; 95% CI [1,4; 27,0]).³⁵

Dodatkowo przeprowadzono 8-tygodniowe badanie porównawcze z escytalopramem, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby ze zmienną dawką (n=424). Badanie objęło pacjentów leczonych przez co najmniej 6 tygodni SSRI (cytalopram, paroksetyna lub sertralina), z niskim poziomem objawów depresyjnych (wyjściowy wynik CGI-S ≤3) i TESD wywołanymi przez wcześniejsze leczenie SSRI. Wyniki wykazały, że wortioksetyna w dawce 10-20 mg/dobę wywoływała statystycznie znacząco mniej dysfunkcji seksualnych wynikających z leczenia niż escytalopram w dawce 10-20 mg/dobę. Różnicę tę mierzono zmianą całkowitego wyniku CSFQ-14 (2,2 punktu, p=0,013) w 8. tygodniu badania.³⁶

Odsetek osób z odpowiedzią nie różnił się istotnie w grupie otrzymującej wortioksetynę (162 (74,7%)) w porównaniu z grupą otrzymującą escytalopram (137 (66,2%)) w 8. tygodniu (OR 1,5 p=0,057). Warto podkreślić, że działanie przeciwdepresyjne utrzymywało się w obu grupach terapeutycznych.³⁷

Wpyw na parametry fizjologiczne

W porównaniu z placebo, wortioksetyna nie miała istotnego wpływu na masę ciała, częstość akcji serca ani na ciśnienie krwi w krótko- i długoterminowych badaniach klinicznych.³⁸

W badaniach klinicznych nie obserwowano również klinicznie istotnych zmian w wynikach oceny czynności wątroby lub nerek.³⁹

Wpyw na parametry EKG i układ sercowo-naczyniowy

Wortioksetyna nie wykazywała klinicznie istotnego wpływu na parametry EKG, w tym na odstęp QT, QTc, PR i QRS u pacjentów z MDD. Przeprowadzono także badanie z gruntowną oceną QTc u osób zdrowych, którym podawano dawki do 40 mg wortioksetyny na dobę – nie obserwowano tendencji do wydłużenia odstępu QTc.⁴⁰

Badania u dzieci i młodzieży

Chociaż wortioksetyny nie należy stosować u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat) z dużymi zaburzeniami depresyjnymi, przeprowadzono dwa krótkoterminowe badania w tych grupach wiekowych.⁴¹

Badanie u dzieci (7-11 lat)

Przeprowadzono krótkoterminowe, randomizowane badanie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, z grupą kontrolną otrzymującą placebo dotyczące stosowania stałej dawki (wortioksetyna 10 mg/dobę i 20 mg/dobę), z grupą otrzymującą czynny lek (fluoksetynę) u dzieci w wieku od 7 do 11 lat z MDD.⁴²

Badanie obejmowało 4-tygodniowy okres wprowadzający z zastosowaniem placebo prowadzony metodą ślepej próby z ustandaryzowaną interwencją psychospołeczną (N=677), a jedynie osoby bez odpowiedzi w okresie wprowadzającym zostały poddane randomizacji (N=540).⁴³

W badaniu z udziałem dzieci w wieku od 7 do 11 lat średni efekt obu dawek wortioksetyny 10 i 20 mg/dobę nie różnił się istotnie statystycznie względem placebo w odniesieniu do całkowitego wyniku w skali oceny depresji u dzieci (Children’s Depression Rating Scale-Revised, CDRS-R) w tygodniu 8. Taka różnica nie wystąpiła również w przypadku referencyjnej substancji czynnej (fluoksetyna 20 mg/dobę), nie wykazano także nominalnie istotnej różnicy dla poszczególnych dawek wortioksetyny (10 i 20 mg/dobę) w porównaniu z placebo.⁴⁴

Profil działań niepożądanych wortioksetyny u dzieci był generalnie podobny do profilu obserwowanego u osób dorosłych, z wyjątkiem częstszego występowania bólu brzucha zgłaszanego u dzieci. Przerwanie leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych wystąpiło u 2,0% pacjentów leczonych wortioksetyną w dawce 20 mg/dobę, 1,3% w przypadku wortioksetyny w dawce 10 mg/dobę, 0,7% w przypadku placebo i nie doszło do przerwania leczenia w przypadku fluoksetyny.⁴⁵

Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi w grupach otrzymujących wortioksetynę były nudności, ból głowy, wymioty, zawroty głowy i ból brzucha. Częstość występowania nudności, wymiotów i bólów brzucha była większa w grupach otrzymujących wortioksetynę niż w grupie otrzymującej placebo.⁴⁶

W zakresie myśli i zachowań samobójczych, ocenianych jako zdarzenia niepożądane oraz przy użyciu skali C-SSRS (Columbia-Suicide Severity Rating Scale), nie zaobserwowano istotnych różnic między grupami terapeutycznymi.⁴⁷

Badanie u młodzieży (12-17 lat)

Drugie badanie przeprowadzono u młodzieży w wieku od 12 do 17 lat z MDD. W tym przypadku wortioksetyna w dawce 10 mg/dobę lub 20 mg/dobę była istotnie statystycznie lepsza w porównaniu z placebo w odniesieniu do całkowitego wyniku w skali oceny depresji u dzieci (CDRS-R). Podobnie, referencyjna substancja czynna (fluoksetyna 20 mg/dobę) różniła się statystycznie względem placebo w odniesieniu do całkowitego wyniku w skali CDRS-R.⁴⁸

Profil działań niepożądanych wortioksetyny u młodzieży był podobny do profilu obserwowanego u osób dorosłych, z wyjątkiem częstszych u młodzieży niż u osób dorosłych bólu brzucha i myśli samobójczych.⁴⁹

Przerwanie leczenia z powodu działań niepożądanych (głównie z powodu myśli samobójczych, nudności i wymiotów) zdarzało się najczęściej u pacjentów leczonych wortioksetyną w dawce 20 mg/dobę (5,6%) w porównaniu z leczonymi wortioksetyną 10 mg/dobę (2,7%), fluoksetyną (3,3%) i placebo (1,3%).⁵⁰

Najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi w grupie otrzymującej wortioksetynę były nudności, wymioty i bóle głowy.⁵¹

Myśli i zachowania samobójcze zgłaszano jako zdarzenia niepożądane zarówno podczas 4-tygodniowego okresu wprowadzającego prowadzonego metodą ślepej próby (placebo 13/777 [1,7%]), jak i podczas 8-tygodniowego okresu leczenia. W okresie leczenia częstość ta wynosiła: wortioksetyna 10 mg/dobę 2/147 [1,4%], wortioksetyna 20 mg/dobę 6/161 [3,7%], fluoksetyna 6/153 [3,9%], placebo 0/154 [0%]. Myśli i zachowania samobójcze mierzone skalą C-SSRS były podobne w grupach terapeutycznych.⁵²

Należy podkreślić, że pomimo wykazanej skuteczności u młodzieży, wortioksetyny nie należy stosować u dzieci i młodzieży (w wieku poniżej 18 lat) z dużymi zaburzeniami depresyjnymi.⁵³

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań referencyjnego produktu leczniczego zawierającego wortioksetynę w dużym zaburzeniu depresyjnym u dzieci w wieku poniżej 7 lat.⁵⁴