Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Wildagliptyna

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania wildagliptyny

Badania przedkliniczne wildagliptyny dostarczają obszernych danych na temat bezpieczeństwa tej substancji. Prowadzone były one na różnych gatunkach zwierząt i obejmowały ocenę toksyczności ostrej i przewlekłej, wpływu na układ sercowo-naczyniowy, oddechowy, pokarmowy, a także ocenę genotoksyczności, działania rakotwórczego oraz wpływu na reprodukcję.¹

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

W badaniach na psach obserwowano opóźnienia wewnątrzsercowego przewodzenia impulsów. Dawka, po podaniu której nie występowało takie działanie leku, wynosiła 15 mg/kg masy ciała, co odpowiada ekspozycji 7-krotnie większej od całkowitego wpływu produktu leczniczego na organizm u ludzi, na podstawie Cmax.²

Wpływ na układ oddechowy

U szczurów i myszy obserwowano gromadzenie się piankowatych makrofagów pęcherzykowych w płucach. U szczurów dawka niewywołująca tego niekorzystnego działania produktu leczniczego wynosiła 25 mg/kg masy ciała, co odpowiada ekspozycji 5-krotnie większej niż całkowity wpływ produktu leczniczego na organizm u ludzi, na podstawie AUC. U myszy dawka bez niekorzystnego działania wynosiła 750 mg/kg masy ciała, co daje ekspozycję 142 razy większą niż całkowity wpływ produktu leczniczego na organizm u ludzi.³

Wpływ na przewód pokarmowy

U psów obserwowano objawy ze strony przewodu pokarmowego, zwłaszcza miękkie stolce, śluzowate stolce, biegunkę, a po podaniu większych dawek obecność krwi w kale. Nie ustalono wielkości dawki niepowodującej tych działań.⁴

Genotoksyczność

Wildagliptyna nie wykazywała działania mutagennego w konwencjonalnych badaniach genotoksyczności in vitro i in vivo. Wyniki te są istotne dla określenia bezpieczeństwa długoterminowego stosowania leku.⁵

Wpływ na rozród i rozwój

Badania wpływu na płodność i wczesny rozwój zarodka szczurów nie dostarczyły dowodów potwierdzających zaburzenia płodności, zdolności do reprodukcji lub wczesnego rozwoju zarodka spowodowane wildagliptyną.⁶

Toksyczne działanie na zarodek i płód oceniano u szczurów i królików. U szczurów stwierdzono większą częstość występowania falistych żeber w związku ze zmniejszeniem parametrów masy ciała matki, a dawka niepowodująca niekorzystnego działania wynosiła 75 mg/kg masy ciała (10 razy więcej niż całkowity wpływ produktu leczniczego na organizm u ludzi).⁷

U królików zmniejszenie masy ciała płodu i zmiany kośćca wskazujące na opóźnienia rozwoju obserwowano jedynie wtedy, gdy występowały ciężkie działania toksyczne u matki. Dawka niepowodująca tego niekorzystnego działania wynosiła 50 mg/kg masy ciała (9 razy więcej niż całkowity wpływ produktu leczniczego na organizm u ludzi).⁸

Badanie rozwoju przed- i pourodzeniowego przeprowadzono na szczurach. Toksyczne działanie, w tym przemijające zmniejszenie masy ciała i zmniejszoną aktywność ruchową w pokoleniu F1, obserwowano jedynie w związku z toksycznym działaniem na matkę po podaniu produktu leczniczego w dawce ≥ 150 mg/kg masy ciała.⁹

Badania rakotwórczości

Przeprowadzono dwuletnie badanie rakotwórczości na szczurach, którym podawano doustne dawki do 900 mg/kg masy ciała (około 200 razy większe od całkowitego wpływu produktu leczniczego na organizm u ludzi po podaniu maksymalnej zalecanej dawki). Nie stwierdzono zwiększenia częstości występowania guzów w związku ze stosowaniem wildagliptyny.¹⁰

W innym dwuletnim badaniu rakotwórczość oceniano u myszy, którym podawano doustne dawki do 1000 mg/kg masy ciała. Obserwowano zwiększoną częstość występowania gruczolakoraka sutków i naczyniakomięsaka krwionośnego. Dawka niepowodująca niekorzystnego działania wynosiła odpowiednio 500 mg/kg masy ciała (59 razy więcej niż całkowity wpływ produktu leczniczego na organizm u ludzi) dla gruczolakoraka i 100 mg/kg masy ciała (16 razy więcej niż całkowity wpływ produktu leczniczego na organizm u ludzi) dla naczyniakomięsaka.¹¹

Uważa się, że zwiększona częstość występowania tych guzów u myszy nie stanowi istotnego ryzyka dla ludzi. Stwierdzono to na podstawie braku działań genotoksycznych wildagliptyny i jej głównego metabolitu, występowania guzów tylko u jednego gatunku oraz dużej ekspozycji na produkt leczniczy, przy której obserwowano guzy.¹²

Zmiany skórne w badaniach na małpach

W 13-tygodniowym badaniu toksykologicznym na małpach cynomolgus odnotowano zmiany skórne po zastosowaniu dawek ≥ 5 mg/kg masy ciała na dobę. Zmiany te były zlokalizowane na kończynach (dłoniach, stopach, uszach i ogonie).¹³

Stosując dawkę 5 mg/kg masy ciała na dobę (ekspozycja na produkt leczniczy w przybliżeniu równa AUC u ludzi po podaniu dawki 100 mg) obserwowano jedynie pęcherzyki na skórze. Znikały one pomimo kontynuowania leczenia i nie powodowały nieprawidłowości histopatologicznych.¹⁴

Łuszczenie się skóry płatami lub drobnymi fragmentami, strupy i rany na ogonie z odpowiadającymi im zmianami w badaniu histopatologicznym odnotowano po stosowaniu dawek ≥ 20 mg/kg masy ciała na dobę (w przybliżeniu 3 razy większych od AUC u ludzi po podaniu dawki 100 mg).¹⁵

Zmiany martwicze ogona stwierdzano po zastosowaniu dawki ≥ 80 mg/kg masy ciała na dobę. Zmiany skórne były nieodwracalne w 4-tygodniowym okresie zdrowienia u małp leczonych dawkami 160 mg/kg masy ciała na dobę.¹⁶

Badania kombinacji wildagliptyny z metforminą

Połączenie substancji czynnych wildagliptyny i metforminy było przedmiotem badań na zwierzętach trwających do 13 tygodni. Nie stwierdzono nowych działań toksycznych związanych z podawaniem tych substancji w postaci produktu złożonego w porównaniu do stosowania poszczególnych składników osobno.¹⁷

Dane niekliniczne dla metforminy, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.¹⁸

Zestawienie dawek niepowodujących działań niepożądanych w badaniach przedklinicznych

^19
20