Właściwości farmakodynamiczne
Wildagliptyna

Mechanizm działania wildagliptyny

Wildagliptyna jest silnym i selektywnym inhibitorem peptydazy dipeptydylowej IV (DPP-4), należącym do grupy związków poprawiających czynność wysepek Langerhansa. Podanie wildagliptyny powoduje szybkie i całkowite zahamowanie aktywności enzymu DPP-4, co skutkuje zwiększeniem stężenia endogennych inkretyn GLP-1 (glukagonopodobnego peptydu 1) i GIP (żołądkowego peptydu hamującego/glukozozależnego peptydu insulinotropowego), zarówno na czczo, jak i po posiłku.¹²

Wpływ na komórki beta trzustki

Zwiększając endogenne stężenie inkretyn, wildagliptyna poprawia wrażliwość komórek beta na glukozę, co skutkuje lepszym wydzielaniem insuliny zależnym od glukozy. Leczenie wildagliptyną w dawce od 50 do 100 mg na dobę u pacjentów z cukrzycą typu 2 znacząco poprawiało markery czynności komórek beta, w tym HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), stosunek proinsuliny do insuliny oraz wskaźniki reaktywności komórek beta na test tolerancji często podawanego posiłku.³

Istotne jest to, że u osób bez cukrzycy (z prawidłową glikemią) wildagliptyna nie stymuluje wydzielania insuliny i nie zmniejsza stężenia glukozy, co potwierdza jej mechanizm działania zależny od stężenia glukozy i ogranicza ryzyko hipoglikemii.⁴⁵

Wpływ na komórki alfa trzustki

Zwiększając endogenne stężenie GLP-1, wildagliptyna poprawia również wrażliwość komórek alfa na glukozę, co skutkuje wydzielaniem glukagonu w stężeniu bardziej dostosowanym do stężenia glukozy. To prowadzi do poprawy stosunku insulina/glukagon podczas hiperglikemii.⁶⁷

Wpływ na wątrobowe wytwarzanie glukozy

Zwiększenie współczynnika insulina/glukagon podczas hiperglikemii, wynikające ze zwiększonego stężenia inkretyn, skutkuje zmniejszonym wątrobowym wydzielaniem glukozy na czczo i po posiłku, a w konsekwencji – zmniejszeniem glikemii.⁸⁹

Podczas leczenia wildagliptyną nie zaobserwowano wpływu zwiększonego stężenia GLP-1 na opóźnianie opróżniania żołądkowego.¹⁰¹¹

Szczegółowe efekty insulinotropowe wildagliptyny

Działanie insulinotropowe wildagliptyny opiera się na złożonym mechanizmie fizjologicznym związanym z hamowaniem rozkładu inkretyn. Poprzez zahamowanie aktywności DPP-4, wildagliptyna zwiększa stężenie aktywnych form inkretyn, które następnie wpływają na funkcjonowanie komórek beta w trzustce.¹²

Poprawa funkcji komórek trzustki

Badania kliniczne wykazały, że wildagliptyna znacząco poprawia markery funkcji komórek beta trzustki, co przekłada się na lepszą odpowiedź insulinową na bodziec glukozowy. Zmiany te obejmują:¹³

• Poprawę wartości wskaźnika HOMA-β, który jest miarą funkcji komórek beta
• Korzystną zmianę stosunku proinsuliny do insuliny, co wskazuje na większą wydajność syntezy i konwersji insuliny
• Zwiększenie wskaźników reaktywności komórek beta na test tolerancji często podawanego posiłku¹⁴

Selektywność działania glukozozależnego

Szczególną cechą działania wildagliptyny jest jego glukozozależność. Oznacza to, że wildagliptyna stymuluje wydzielanie insuliny tylko wtedy, gdy stężenie glukozy we krwi jest podwyższone. Z kolei u osób bez cukrzycy lub przy prawidłowym stężeniu glukozy we krwi, substancja ta nie wywołuje wydzielania insuliny i nie obniża glikemii.¹⁵

Ta właściwość ma szczególne znaczenie kliniczne, ponieważ minimalizuje ryzyko hipoglikemii w porównaniu z innymi grupami leków przeciwcukrzycowych, które stymulują wydzielanie insuliny niezależnie od stężenia glukozy (np. pochodne sulfonylomocznika).¹⁶

Wpływ wildagliptyny na gospodarkę glukagonu

Wildagliptyna wywiera istotny wpływ na funkcjonowanie komórek alfa trzustki, co stanowi ważny element jej działania hipoglikemizującego.¹⁷

Poprawa wrażliwości komórek alfa na glukozę

Poprzez zwiększenie stężenia endogennego GLP-1, wildagliptyna zwiększa wrażliwość komórek alfa trzustki na glukozę. W rezultacie wydzielanie glukagonu staje się bardziej fizjologiczne i dostosowane do aktualnego stężenia glukozy we krwi. W warunkach hiperglikemii dochodzi do odpowiedniego ograniczenia wydzielania glukagonu, co wspomaga normalizację glikemii.¹⁸¹⁹

Optymalizacja stosunku insulina/glukagon

Efektem równoczesnego wpływu wildagliptyny na komórki beta (zwiększenie wydzielania insuliny) i komórki alfa (hamowanie nadmiernego wydzielania glukagonu) jest korzystna zmiana stosunku insulina/glukagon podczas hiperglikemii. Ta fizjologiczna równowaga hormonalna jest kluczowa dla prawidłowej kontroli glikemii.²⁰²¹

Wpływ na wątrobowe wytwarzanie glukozy

Optymalizacja stosunku insulina/glukagon podczas hiperglikemii prowadzi do istotnego zmniejszenia wątrobowego wytwarzania glukozy, co stanowi ważny mechanizm hipoglikemizujący wildagliptyny.²²

Zmniejszenie produkcji glukozy przez wątrobę pod wpływem wildagliptyny zachodzi zarówno na czczo, jak i po posiłku, co przekłada się na bardziej kompleksową kontrolę glikemii w ciągu całej doby. Jest to szczególnie istotne, ponieważ nadmierna produkcja glukozy przez wątrobę stanowi jeden z kluczowych mechanizmów patogennych w cukrzycy typu 2.²³

Wpływ na opróżnianie żołądkowe

W przeciwieństwie do naturalnego GLP-1 lub agonistów receptora GLP-1, w przypadku stosowania wildagliptyny nie zaobserwowano wpływu zwiększonego stężenia GLP-1 na opóźnianie opróżniania żołądkowego.²⁴²⁵

Brak opóźnienia opróżniania żołądkowego może być postrzegany jako korzystna cecha wildagliptyny, ponieważ dzięki temu nie występują niektóre działania niepożądane charakterystyczne dla leków wpływających na ten parametr, takie jak nudności czy wymioty, często obserwowane przy stosowaniu agonistów receptora GLP-1.²⁶

Badania skuteczności klinicznej wildagliptyny

Skuteczność kliniczna wildagliptyny została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2.²⁷

Wielkość i charakterystyka badań

W badaniach klinicznych z wildagliptyną uczestniczyło ponad 15 000 pacjentów z cukrzycą typu 2. Badania trwały maksymalnie ponad 2 lata i były prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo lub substancją czynną. Wildagliptynę w dawce dobowej 50 mg raz na dobę, 50 mg dwa razy na dobę lub 100 mg raz na dobę podawano ponad 9000 pacjentom.²⁸

Populacja badana obejmowała:²⁹

• Ponad 5000 mężczyzn i ponad 4000 kobiet otrzymujących wildagliptynę w dawce 50 mg raz na dobę lub 100 mg na dobę
• Ponad 1900 pacjentów w wieku ≥65 lat otrzymujących wildagliptynę w dawce 50 mg raz na dobę lub 100 mg na dobę

Wpływ na kontrolę glikemii

Wildagliptyna, stosowana zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z metforminą, sulfonylomocznikiem lub tiazolidynodionem, na ogół poprawiała kontrolę glikemii. Wykazano to na podstawie klinicznie istotnej redukcji HbA1c w punkcie końcowym względem wartości wyjściowych.³⁰

Badania kliniczne wykazały, że działanie wildagliptyny, polegające na zmniejszeniu HbA1c było silniejsze u pacjentów z większą wyjściową wartością HbA1c. Oznacza to, że lek wywiera silniejszy efekt terapeutyczny u pacjentów z gorzej kontrolowaną cukrzycą.³¹

Porównania z metforminą

W 52-tygodniowym badaniu porównującym wildagliptynę (50 mg dwa razy na dobę) z metforminą (dawka stopniowo zwiększana do 2 g/dobę), wildagliptyna zmniejszała wyjściowe wartości HbA1c o -1%, a metformina o -1,6%. Nie wykazano statystycznie istotnej przewagi jednego leczenia nad drugim. Istotne jest to, że pacjenci leczeni wildagliptyną zgłaszali znacząco rzadziej niepożądane reakcje żołądkowo-jelitowe w porównaniu z pacjentami leczonymi metforminą.³²

Porównania z tiazolidynodionami

W 24-tygodniowym badaniu porównano wildagliptynę (50 mg dwa razy na dobę) z rozyglitazonem (8 mg raz na dobę). Średnia redukcja HbA1c wynosiła -1,20% w przypadku stosowania wildagliptyny i -1,48% w przypadku stosowania rozyglitazonu u pacjentów ze średnimi wyjściowymi wartościami HbA1c wynoszącymi 8,7%. U pacjentów otrzymujących rozyglitazon masa ciała zwiększyła się średnio o +1,6 kg, natomiast pacjenci otrzymujący wildagliptynę nie przybrali na wadze (-0,3 kg). Częstość występowania obrzęków obwodowych była mniejsza w grupie otrzymującej wildagliptynę (2,1%) niż w grupie otrzymującej rozyglitazon (4,1%).³³

W innym 24-tygodniowym badaniu wildagliptyna (50 mg dwa razy na dobę) była porównywana z pioglitazonem (30 mg raz na dobę) u pacjentów niewystarczająco kontrolowanych za pomocą metforminy. Średnia redukcja HbA1c od wartości wyjściowej wynoszącej 8,4% wynosiła -0,9% w przypadku stosowania wildagliptyny w skojarzeniu z metforminą i -1,0% w przypadku stosowania pioglitazonu w skojarzeniu z metforminą. Również w tym przypadku zaobserwowano korzystny profil wpływu na masę ciała: średnie zwiększenie masy ciała wynoszące +1,9 kg obserwowano u pacjentów otrzymujących pioglitazon w skojarzeniu z metforminą w porównaniu do +0,3 kg u pacjentów otrzymujących wildagliptynę w skojarzeniu z metforminą.³⁴

Porównania z pochodnymi sulfonylomocznika

W 2-letnim badaniu porównano wildagliptynę (50 mg dwa razy na dobę) z gliklazydem (w dawce do 320 mg/dobę). Po dwóch latach, średnia redukcja HbA1c od wartości wyjściowej HbA1c wynoszącej 8,6% wynosiła -0,5% dla wildagliptyny i -0,6% dla gliklazydu. Statystyczne założenia non-inferiority nie zostały osiągnięte. Jednak stosowanie wildagliptyny kojarzono z mniejszą ilością zdarzeń hipoglikemii (0,7%) niż podczas stosowania gliklazydu (1,7%).³⁵

W 2-letnim badaniu porównano również wildagliptynę (50 mg dwa razy na dobę) z glimepirydem (w dawce do 6 mg/dobę – średnia dawka w czasie 2 lat wynosiła 4,6 mg) u pacjentów leczonych metforminą. Po 1 roku średnie redukcje HbA1c od wartości wyjściowej HbA1c wynoszącej 7,3% wynosiły -0,4% w przypadku stosowania wildagliptyny w skojarzeniu z metforminą i -0,5% w przypadku stosowania glimepirydu w skojarzeniu z metforminą. Zmiana masy ciała w przypadku stosowania wildagliptyny wynosiła -0,2 kg w porównaniu z +1,6 kg w przypadku stosowania glimepirydu. Częstość występowania hipoglikemii była znacznie mniejsza w grupie wildagliptyny (1,7%) niż w grupie glimepirydu (16,2%).³⁶

Skuteczność w terapii skojarzonej

W terapii skojarzonej wildagliptyna wykazuje synergistyczne działanie z innymi lekami przeciwcukrzycowymi. Wildagliptyna dodana do metforminy u pacjentów bez zadowalającej kontroli glikemii spowodowała dodatkową, statystycznie istotną średnią redukcję HbA1c po 6 miesiącach leczenia w porównaniu z placebo (różnica pomiędzy grupami od -0,7% do -1,1%).³⁷

W leczeniu skojarzonym z insuliną wildagliptyna również wykazała korzystne działanie. W 24-tygodniowym badaniu z udziałem pacjentów z cukrzycą typu 2 niedostatecznie kontrolowaną za pomocą insuliny (średnia dawka dobowa 41 jednostek), dodanie wildagliptyny (50 mg dwa razy na dobę) do insuliny powodowało istotne zmniejszenie wartości HbA1c w porównaniu z placebo. Średnie zmniejszenie względem średniej wyjściowej wartości HbA1c wynoszącej 8,8%, skorygowane względem placebo wyniosło -0,72%. Warto podkreślić, że częstość występowania hipoglikemii nie uległa zwiększeniu (8,4% w grupie wildagliptyny i 7,2% w grupie placebo).³⁸

Wpływ na masę ciała

Jedną z istotnych korzyści terapeutycznych wildagliptyny jest jej neutralny wpływ na masę ciała. W licznych badaniach klinicznych wykazano, że stosowanie wildagliptyny, zarówno w monoterapii jak i w skojarzeniu z innymi lekami przeciwcukrzycowymi, nie prowadziło do istotnego zwiększenia masy ciała, a w niektórych przypadkach obserwowano nawet niewielkie zmniejszenie masy ciała.³⁹⁴⁰

W porównaniu z rozyglitazonem, wildagliptyna nie powodowała przyrostu masy ciała (-0,3 kg dla wildagliptyny vs +1,6 kg dla rozyglitazonu). W porównaniu z pioglitazonem w leczeniu skojarzonym z metforminą, wildagliptyna również wykazywała korzystniejszy wpływ na masę ciała (+0,3 kg dla wildagliptyny z metforminą vs +1,9 kg dla pioglitazonu z metforminą).⁴¹

Podobne korzyści zaobserwowano w porównaniu z pochodnymi sulfonylomocznika. W 2-letnim badaniu z glimepirydem, zmiana masy ciała w przypadku stosowania wildagliptyny wynosiła -0,2 kg w porównaniu z +1,6 kg w przypadku stosowania glimepirydu.⁴²

Wpływ na ryzyko hipoglikemii

Dzięki glukozozależnemu mechanizmowi działania, wildagliptyna charakteryzuje się niskim ryzykiem wystąpienia hipoglikemii w porównaniu z niektórymi innymi lekami przeciwcukrzycowymi, szczególnie pochodnymi sulfonylomocznika.⁴³

W 2-letnim badaniu porównującym wildagliptynę z glimepirydem u pacjentów leczonych metforminą, częstość występowania hipoglikemii była znacznie mniejsza w grupie wildagliptyny (1,7%) niż w grupie glimepirydu (16,2%). Podobnie w 2-letnim badaniu porównującym wildagliptynę z gliklazydem, stosowanie wildagliptyny wiązało się z mniejszą częstością występowania hipoglikemii (0,7%) niż stosowanie gliklazydu (1,7%).⁴⁴⁴⁵

Nawet w skojarzeniu z insuliną, wildagliptyna nie zwiększała znacząco ryzyka hipoglikemii w porównaniu z placebo (8,4% w grupie wildagliptyny vs 7,2% w grupie placebo). W innym badaniu z udziałem pacjentów z bardziej zaawansowaną cukrzycą typu 2 niedostatecznie kontrolowaną za pomocą insuliny (średnia dawka insuliny 80 j.m./dobę), częstość występowania hipoglikemii była nawet mniejsza w grupie wildagliptyny niż w grupie placebo (22,9% vs 29,6%).⁴⁶

Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe wildagliptyny

Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe jest kluczowym aspektem w ocenie leków przeciwcukrzycowych. Metaanaliza 37 badań klinicznych fazy III i IV z monoterapią i leczeniem skojarzonym wykazała, że leczenie wildagliptyną nie wiązało się ze zwiększonym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych w porównaniu do leków porównawczych.⁴⁷

Punkt końcowy złożony z ocenionych ciężkich zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) obejmujących ostry zawał mięśnia sercowego, udar lub zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych był podobny dla wildagliptyny w porównaniu z czynnym lekiem porównawczym oraz placebo. Współczynnik ryzyka Mantel-Haenszela (M-H RR) wyniósł 0,82 (95% CI 0,61-1,11), co wskazuje na brak zwiększonego ryzyka sercowo-naczyniowego związanego ze stosowaniem wildagliptyny.⁴⁸

Ocena poszczególnych składowych MACE również nie wykazała zwiększonego ryzyka związanego ze stosowaniem wildagliptyny. Zdarzenia potwierdzonej niewydolności serca (HF) definiowane jako HF wymagająca hospitalizacji lub nowy przypadek HF były zgłaszane u 41 (0,43%) pacjentów leczonych wildagliptyną i u 32 (0,45%) pacjentów otrzymujących produkt porównawczy, a M-H RR wyniósł 1,08 (95% CI 0,68-1,70).⁴⁹

Badania wykazały również brak negatywnego wpływu wildagliptyny na funkcję serca. W 52-tygodniowym, wieloośrodkowym, randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą u pacjentów z cukrzycą typu 2 i zastoinową niewydolnością serca (stopnia I-III wg NYHA) nie stwierdzono, aby podawanie wildagliptyny wiązało się ze zmianami czynności lewej komory lub pogorszeniem wcześniej występującej zastoinowej niewydolności serca.⁵⁰

Korzyści wczesnego leczenia skojarzonego wildagliptyną z metforminą

Badanie VERIFY (pięcioletnie wieloośrodkowe, randomizowane badanie metodą podwójnie ślepej próby) wykazało istotne korzyści wczesnego leczenia skojarzonego wildagliptyną z metforminą u pacjentów z nowo rozpoznaną cukrzycą typu 2, w porównaniu ze standardowym podejściem sekwencyjnym (początkowa monoterapia metforminą, a następnie dodanie wildagliptyny w przypadku niepowodzenia leczenia).⁵¹

Schemat leczenia skojarzonego wildagliptyną w dawce 50 mg dwa razy na dobę z metforminą spowodował statystycznie i klinicznie istotne względne zmniejszenie ryzyka dla parametru „czas do potwierdzonego niepowodzenia leczenia początkowego” (wartość HbA1c ≥7%) w porównaniu z monoterapią metforminą u wcześniej nieleczonych pacjentów z cukrzycą typu 2 w 5-letnim okresie trwania badania. Hazard ratio (HR) wyniósł 0,51 (95% CI: 0,45-0,58; p<0,001).⁵²

Częstość występowania niepowodzenia terapii początkowej (wartość HbA1c ≥7%) wyniosła 429 (43,6%) pacjentów w grupie leczenia skojarzonego i 614 (62,1%) pacjentów w grupie leczenia sekwencyjnego. Te wyniki wskazują, że wczesne rozpoczęcie terapii skojarzonej wildagliptyną z metforminą pozwala na lepszą i trwalszą kontrolę glikemii w porównaniu z tradycyjnym podejściem terapeutycznym.⁵³⁵⁴

Skuteczność w populacjach szczególnych

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Wildagliptyna wykazała skuteczność i bezpieczeństwo u pacjentów z cukrzycą typu 2 i zaburzeniami czynności nerek. W 24-tygodniowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu oceniano wyniki leczenia wildagliptyną w dawce 50 mg raz na dobę w porównaniu z placebo u 515 pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz z umiarkowanymi (n=294) lub ciężkimi (n=221) zaburzeniami czynności nerek.⁵⁵

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek wildagliptyna istotnie zmniejszała wartość HbA1c w porównaniu z placebo (różnica wynosiła -0,53%) od średnich wartości wyjściowych wynoszących 7,9%. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek wildagliptyna również istotnie zmniejszała HbA1c w porównaniu z placebo (różnica wynosiła -0,56%) od średnich wartości wyjściowych wynoszących 7,7%.⁵⁶

Pacjenci z niewydolnością serca

W 52-tygodniowym, wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu przeprowadzonym u pacjentów z cukrzycą typu 2 i zastoinową niewydolnością serca (stopnia I-III wg NYHA) oceniano wpływ wildagliptyny podawanej w dawce 50 mg dwa razy na dobę (n=128) w porównaniu z placebo (n=126) na frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF). Podawanie wildagliptyny nie było związane ze zmianami czynności lewej komory lub pogorszeniem wcześniej występującej zastoinowej niewydolności serca.⁵⁷

Wildagliptyna powodowała znaczne zmniejszenie wartości HbA1c w porównaniu z placebo (różnica wynosiła 0,6%) w odniesieniu do średniej wartości wyjściowej wynoszącej 7,8% w 16 tygodniu. W podgrupie z niewydolnością serca stopnia III zmniejszenie wartości HbA1c w porównaniu z placebo było mniejsze (różnica wynosiła 0,3%), jednak wniosek ten jest ograniczony ze względu na małą liczbę pacjentów (n=44).⁵⁸

Częstość występowania hipoglikemii w całej populacji badanej wynosiła 4,7% i 5,6% odpowiednio w grupie wildagliptyny i placebo, co potwierdza bezpieczeństwo stosowania wildagliptyny u pacjentów z niewydolnością serca.⁵⁹