Właściwości farmakokinetyczne
Wildagliptyna

Farmakokinetyka wildagliptyny: Wchłanianie

Wildagliptyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym na czczo, a maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) osiągane są po około 1,7 godziny. Spożycie pokarmu nieznacznie opóźnia czas uzyskania maksymalnego stężenia w osoczu do około 2,5 godziny, jednak nie wpływa na całkowitą ekspozycję na substancję, mierzoną jako pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC). Podanie wildagliptyny z pokarmem powoduje zmniejszenie wartości Cmax o około 19%, jednak zmiana ta nie ma znaczenia klinicznego, co pozwala na stosowanie wildagliptyny niezależnie od posiłków.¹

Całkowita biodostępność wildagliptyny po podaniu doustnym wynosi 85%, co świadczy o dobrej absorpcji substancji.²

W przypadku preparatów złożonych zawierających wildagliptynę i metforminę, wykazano biorównoważność pomiędzy różnymi mocami (50 mg + 500 mg, 50 mg + 850 mg i 50 mg + 1000 mg) a połączeniem tabletek zawierających osobno wildagliptynę i metforminę w analogicznych dawkach. Należy jednak zauważyć, że przy podawaniu produktu złożonego z pokarmem, zakres i szybkość wchłaniania metforminy były zmniejszone, co objawiało się zmniejszeniem Cmax o 26%, AUC o 7% oraz opóźnieniem czasu Tmax z 2 do 4 godzin.³

Dystrybucja wildagliptyny w organizmie

Wildagliptyna charakteryzuje się niewielkim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym zaledwie 9,3%. Substancja jest równomiernie rozmieszczona pomiędzy osoczem a krwinkami czerwonymi.⁴

Średnia objętość dystrybucji wildagliptyny w stanie stacjonarnym po podaniu dożylnym (Vss) wynosi 71 litrów, co wskazuje na znaczną dystrybucję substancji poza naczynia krwionośne, do tkanek obwodowych.⁵

Mechanizmy metabolizmu wildagliptyny

U ludzi znaczna część dawki wildagliptyny, około 69%, podlega procesom metabolicznym. Głównym metabolitem jest LAY 151, stanowiący 57% dawki, który powstaje w wyniku hydrolizy grupy cyjanowej i jest farmakologicznie nieaktywny. Kolejnymi metabolitami są glukuronid (BQS867) oraz produkty hydrolizy amidu, stanowiące około 4% dawki.⁶

Dane z badań in vitro dotyczące mikrosomów w nerce człowieka sugerują, że nerka może być jednym z głównych narządów przyczyniających się do hydrolizy wildagliptyny do jej głównego nieczynnego metabolitu LAY151. Badania in vivo przeprowadzone na szczurach z niedoborem peptydazy dipeptydylowej IV (DPP-4) wykazały, że enzym ten częściowo przyczynia się do hydrolizy wildagliptyny.⁷

Co istotne, wildagliptyna nie jest metabolizowana w wymiernych ilościach przez enzymy cytochromu P450 (CYP 450). W związku z tym nie należy spodziewać się, aby klirens metaboliczny wildagliptyny zależał od jednocześnie przyjmowanych leków będących inhibitorami lub induktorami enzymów CYP 450. Badania in vitro wykazały, że wildagliptyna nie hamuje ani nie indukuje aktywności enzymów CYP 450, zatem istnieje niewielkie prawdopodobieństwo, aby miała ona wpływ na klirens metaboliczny jednocześnie przyjmowanych leków metabolizowanych przez CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 lub CYP 3A4/5.⁸

Eliminacja wildagliptyny z organizmu

Po podaniu doustnym wildagliptyny znakowanej izotopem węgla ¹⁴C, około 85% dawki było wydalane z moczem, a pozostałe 15% z kałem. Około 23% dawki wildagliptyny jest wydalane przez nerki w postaci niezmienionej.⁹

Po dożylnym podaniu wildagliptyny osobom zdrowym, całkowity klirens osoczowy wyniósł około 41 l/h, a klirens nerkowy około 13 l/h. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji po podaniu dożylnym wynosi w przybliżeniu 2 godziny, natomiast po podaniu doustnym jest nieznacznie dłuższy i wynosi około 3 godziny.¹⁰

Wildagliptyna jest usuwana z organizmu w niewielkim stopniu podczas hemodializy. Po 3-4 godzinnej hemodializie, rozpoczętej 4 godziny po podaniu leku, zaledwie około 3% dawki jest eliminowane tą drogą.¹¹

Właściwości farmakokinetyczne w zależności od dawki

Wildagliptyna wykazuje liniową farmakokinetykę w zakresie dawek terapeutycznych. Zarówno wartości Cmax, jak i pole pod krzywą zależności stężenia w osoczu od czasu (AUC) zwiększają się w sposób w przybliżeniu proporcjonalny do zastosowanej dawki.¹²

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wpływ płci na farmakokinetykę

Nie obserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce wildagliptyny pomiędzy zdrowymi kobietami a mężczyznami w szerokim zakresie wieku i wskaźnika masy ciała (BMI). Hamowanie aktywności DPP-4 przez wildagliptynę również nie zależy od płci.¹³

Wpływ wieku na farmakokinetykę

U zdrowych osób w podeszłym wieku (≥ 70 lat) całkowite pole pod krzywą (AUC) dla wildagliptyny (w dawce 100 mg/dobę) było większe o 32%, przy 18% zwiększeniu maksymalnego stężenia w osoczu, w porównaniu ze zdrowymi młodymi osobami (w wieku 18-40 lat). Pomimo tych zmian, uważa się, że nie mają one znaczenia klinicznego. Dodatkowo, hamowanie aktywności DPP-4 przez wildagliptynę nie zależy od wieku.¹⁴

Wpływ zaburzeń czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę wildagliptyny badano u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby ocenianymi w skali Child-Pugh (w zakresie od 6 dla zaburzeń łagodnych do 12 dla zaburzeń ciężkich) i porównywano z farmakokinetyką u osób zdrowych. U pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano zmniejszenie ekspozycji na wildagliptynę (odpowiednio o 20% i 8%), natomiast u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby ekspozycja zwiększała się o 22%. Maksymalna zmiana (zwiększenie lub zmniejszenie) ekspozycji na wildagliptynę wynosi około 30%, co uznaje się za klinicznie nieistotne. Nie stwierdzono korelacji pomiędzy nasileniem choroby wątroby a zmianami dotyczącymi całkowitej ekspozycji na wildagliptynę.¹⁵

Wpływ zaburzeń czynności nerek

W otwartym badaniu z wielokrotnym dawkowaniem oceniano farmakokinetykę mniejszej dawki terapeutycznej wildagliptyny (50 mg raz na dobę) u pacjentów z różnym stopniem przewlekłego zaburzenia czynności nerek, określonego na podstawie klirensu kreatyniny. Grupami badanymi byli pacjenci z:

• łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 50 do < 80 ml/min)
• umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30 do < 50 ml/min)
• ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min)

¹⁶

Wartość AUC wildagliptyny zwiększyła się średnio odpowiednio 1,4-, 1,7- oraz 2-krotnie u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Znacznie większe zmiany zaobserwowano dla metabolitów – wartość AUC metabolitów LAY151 i BQS867 zwiększyła się średnio odpowiednio 1,5-, 3- oraz 7-krotnie u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.¹⁷

Z ograniczonych danych dotyczących pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD) wynika, że ekspozycja na wildagliptynę jest porównywalna z ekspozycją u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Stężenia metabolitów LAY151 były około 2-3-krotnie większe niż u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.¹⁸

Wpływ przynależności etnicznej

Dostępne, choć ograniczone dane wskazują, że rasa nie ma znacznego wpływu na farmakokinetykę wildagliptyny.¹⁹

Właściwości farmakokinetyczne przedstawione w formie tabelarycznej

Zmiany właściwości farmakokinetycznych w specjalnych grupach pacjentów

Podsumowanie właściwości farmakokinetycznych wildagliptyny

Wildagliptyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym, z wysoką biodostępnością wynoszącą 85%. Substancja w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza (9,3%) i wykazuje znaczną dystrybucję poza naczynia krwionośne (Vss = 71 litrów). Farmakokinetyka wildagliptyny jest liniowa w zakresie dawek terapeutycznych.²⁰

Metabolizm wildagliptyny odbywa się głównie na drodze hydrolizy, bez znaczącego udziału enzymów cytochromu P450, co minimalizuje ryzyko interakcji lekowych. Główny metabolit, LAY 151, jest farmakologicznie nieaktywny. Eliminacja substancji następuje przede wszystkim przez nerki (85% dawki), a średni okres półtrwania wynosi około 3 godziny po podaniu doustnym.²¹

Zaburzenia czynności nerek prowadzą do zwiększenia ekspozycji na wildagliptynę i jej metabolity, przy czym w przypadku metabolitów obserwuje się kilkukrotnie większy wzrost stężeń niż w przypadku samej substancji czynnej. Zaburzenia czynności wątroby oraz wiek powodują pewne zmiany w farmakokinetyce wildagliptyny, jednak nie uważa się ich za klinicznie istotne.²²

Nie obserwuje się istotnych różnic w farmakokinetyce wildagliptyny w zależności od płci czy rasy, a hamowanie aktywności DPP-4 przez wildagliptynę nie zależy od wieku ani płci.²³