Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Tyzanidyna

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania tyzanidyny

Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności (mutagenności) i potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka podczas stosowania tyzanidyny.¹²³⁴

Toksyczność po podaniu dawki pojedynczej

Ostra toksyczność tyzanidyny jest niewielka. Obserwowane objawy przedawkowania były związane z działaniem farmakologicznym tej substancji czynnej.⁵⁶⁷

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W 13-tygodniowym badaniu toksyczności, podczas którego tyzanidynę podawano doustnie szczurom w średnich dawkach dobowych 1,7 mg/kg masy ciała (mc.), 8 mg/kg mc. oraz 40 mg/kg mc., obserwowano głównie objawy związane z pobudzeniem ośrodkowego układu nerwowego (CNS – central nervous system), takie jak pobudzenie ruchowe, agresja, drżenie oraz drgawki. Objawy te pojawiały się głównie po zastosowaniu największych dawek produktu leczniczego.⁸⁹¹⁰

Zmiany w elektrokardiogramie (EKG) oraz wpływ na ośrodkowy układ nerwowy obserwowano u psów po podaniu dawek dobowych 1 mg/kg mc. i większych. Obserwacje te poczyniono podczas 13-tygodniowego badania z zastosowaniem dawek dobowych 0,3 mg/kg mc., 1 mg/kg mc. oraz 3 mg/kg mc. podawanych w postaci kapsułek, a także podczas 52-tygodniowego badania z zastosowaniem dawek dobowych 0,15 mg/kg mc., 0,45 mg/kg mc. i 1,5 mg/kg mc. W obu przypadkach uzyskane działanie farmakologiczne było nadmierne.¹¹¹²¹³

Przemijające zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) obserwowano po podaniu dawek dobowych 1 mg/kg mc. i większych. Zmiana ta nie miała odzwierciedlenia w wynikach badań histopatologicznych, ale wskazuje, że wątroba jest narządem potencjalnie zagrożonym podczas stosowania tyzanidyny.¹⁴¹⁵¹⁶

Działanie rakotwórcze i mutagenność

Badania genotoksyczności prowadzone in vitro, in vivo oraz próby cytogenetyczne nie wykazały mutagennego działania tyzanidyny.¹⁷¹⁸¹⁹

Nie obserwowano działania rakotwórczego tyzanidyny u szczurów i myszy otrzymujących dawki, odpowiednio, do 9 mg/kg mc./dobę i do 16 mg/kg mc./dobę w pożywieniu.²⁰²¹²²

Toksyczny wpływ na reprodukcję

W badaniach wpływu tyzanidyny na reprodukcję nie stwierdzono działania embriotoksycznego u szczurów po podaniu dawki 3 mg/kg/dobę oraz u królików po podaniu dawki 30 mg/kg/dobę.²³

Zastosowanie wyższych dawek tyzanidyny wynoszących od 10 mg do 30 mg spowodowało u samic szczurów przedłużenie ciąży. Zaobserwowano zwiększoną przed- i pourodzeniową utratę potomstwa oraz opóźnienie rozwoju. Po zastosowaniu tych dawek, samice wykazywały wyraźne oznaki rozluźnienia mięśni oraz uspokojenia, co prawdopodobnie wiąże się z farmakologicznym działaniem substancji.²⁴

Stwierdzono, że tyzanidyna przenika do mleka karmiących szczurów przy stosunku stężenia mleka do krwi wynoszącym 1,8:1.²⁵

Tabela dawek tyzanidyny w badaniach przedklinicznych

^26
27
28