Właściwości farmakokinetyczne
Tyzanidyna

Właściwości farmakokinetyczne tyzanidyny

Tyzanidyna charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które mają istotne znaczenie dla jej zastosowania klinicznego. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis poszczególnych etapów jej losu w organizmie, uwzględniając wchłanianie, dystrybucję, metabolizm i eliminację tej substancji czynnej.¹

Wchłanianie

Tyzanidyna wchłania się szybko i prawie całkowicie z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) po około 1 godzinie od przyjęcia produktu leczniczego. Wykazuje stosunkowo niską średnią dostępność biologiczną po podaniu doustnym, wynoszącą około 34% (współczynnik zmienności CV = 38%), co wynika ze znacznego efektu pierwszego przejścia.^{2 3}

Średnie maksymalne stężenie tyzanidyny w osoczu (Cmax) dla dawki 4 mg wynosi:⁴

• 12,3 ng/ml (współczynnik zmienności CV = 10%) po pojedynczym podaniu
• 15,6 ng/ml (współczynnik zmienności CV = 13%) po wielokrotnym podaniu

⁵

Co istotne z praktycznego punktu widzenia, równoczesne przyjmowanie pokarmu nie ma klinicznie istotnego wpływu na profil farmakokinetyczny tyzanidyny w postaci tabletek. Pomimo, że wartość Cmax jest o około jedną trzecią większa po podaniu tabletki po spożyciu pokarmu, faktowi temu nie przypisuje się znaczenia klinicznego. Pokarm nie wywiera również istotnego wpływu na całkowite wchłanianie (AUC).^{6 7}

Biodostępność kapsułek o zmodyfikowanym uwalnianiu

W przypadku produktu leczniczego Sirdalud MR (kapsułki o zmodyfikowanym uwalnianiu), farmakoknetyka różni się od postaci standardowej. Spowolnione uwalnianie tyzanidyny z kapsułek Sirdalud MR po pojedynczym podaniu skutkuje korzystniejszym profilem farmakokinetycznym, dzięki uniknięciu dużych stężeń początkowych oraz utrzymywaniu się terapeutycznych stężeń osoczowych przez 24 godziny. W porównaniu z produktem leczniczym Sirdalud 4 mg w postaci tabletek podawanych 3 razy na dobę, maksymalne średnie stężenia osoczowe osiągane są po około 8,5 godziny i stanowią w przybliżeniu połowę stężeń (6,6 ng/ml, współczynnik zmienności CV = 5%) uzyskiwanych podczas stosowania porównywalnych dawek dobowych w postaci tabletek, podczas gdy całkowita dobowa ekspozycja na substancję czynną pozostaje niezmieniona.⁸

Dystrybucja

Średnia objętość dystrybucji (Vd) tyzanidyny w stanie równowagi po dożylnym podaniu leku wynosi 2,6 l/kg mc. (współczynnik zmienności CV = 21%), co wskazuje na dobrą penetrację tkanki przez lek. Tyzanidyna wiąże się w stosunkowo niewielkim stopniu z białkami osocza – tylko około 30% substancji czynnej występuje w formie związanej.^{9 10}

Metabolizm

Tyzanidyna podlega szybkiemu i intensywnemu metabolizmowi w wątrobie – około 95% substancji jest metabolizowane. In vitro metabolizm przebiega głównie za pośrednictwem enzymu cytochromu P450 1A2 (CYP1A2). Powstałe metabolity są nieaktywne farmakologicznie, co oznacza, że działanie terapeutyczne zależne jest wyłącznie od stężenia związku macierzystego.^{11 12}

Eliminacja

Tyzanidyna ulega eliminacji z krążenia układowego ze średnim okresem półtrwania w fazie eliminacji (t½) wynoszącym:^{13 14}

• od 2 do 4 godzin po podaniu produktu leczniczego w postaci tabletek
• od 8 do 9 godzin po podaniu produktu leczniczego Sirdalud MR w postaci kapsułki o zmodyfikowanym uwalnianiu

Tyzanidyna jest wydalana głównie przez nerki (około 70% dawki) w postaci metabolitów. Jedynie około 4,5% leku jest wydalane w postaci niezmienionej.^{15 16}

Liniowość farmakokinetyki

Farmakokinetyka tyzanidyny ma charakter liniowy w przedziale dawek od 1 mg do 20 mg, co oznacza, że wzrost dawki powoduje proporcjonalny wzrost stężenia leku w osoczu.^{17 18 19}

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, szczególnie przy klirensie kreatyniny <25 ml/min, obserwuje się istotne zmiany parametrów farmakokinetycznych tyzanidyny:<sup data-drug="Sirdalud" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z klirensem kreatyniny 20 <sup data-drug="Tizagelan" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny 21

• maksymalne stężenia osoczowe są dwukrotnie większe niż stężenia stwierdzane u zdrowych ochotników
• okres półtrwania w fazie eliminacji ulega wydłużeniu do około 14 godzin
• obserwuje się znaczne (około 6-krotne) zwiększenie wartości AUC

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Nie przeprowadzono specyficznych badań w grupie pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Ze względu na fakt, że tyzanidyna jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie przez enzym CYP1A2, zaburzenia czynności tego narządu mogą prowadzić do zwiększenia ogólnoustrojowej ekspozycji na lek. Z tego powodu stosowanie tyzanidyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby jest przeciwwskazane.^{22 23}

Osoby w podeszłym wieku

Dane farmakokinetyczne dotyczące pacjentów w wieku 65 lat lub starszych są ograniczone. Porównanie krzyżowe danych farmakokinetycznych po podaniu pojedynczej dawki 6 mg tyzanidyny wykazało, że młodsi pacjenci eliminowali lek 4-krotnie szybciej niż osoby w podeszłym wieku, co może sugerować potrzebę modyfikacji dawkowania w tej grupie wiekowej.^{24 25}

Wpływ płci i pochodzenia etnicznego

Płeć nie ma istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę tyzanidyny, co oznacza, że u mężczyzn i kobiet można stosować ten sam schemat dawkowania.^{26 27}

Wpływ wrażliwości etnicznej oraz rasy na farmakokinetykę tyzanidyny nie był dotychczas systematycznie badany.^{28 29}

Dzieci i młodzież

Nie przeprowadzono systematycznych badań oceniających farmakokinetykę tyzanidyny w grupie dzieci i młodzieży.³⁰