Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Trokserutyna

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania trokserutyny

Trokserutyna (o-β-hydroksyetylorutozydy) jest substancją czynną o bardzo dobrej tolerancji i minimalnej toksyczności, co zostało potwierdzone w licznych badaniach przedklinicznych. Dane niekliniczne uzyskane na podstawie konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania nie ujawniają występowania szczególnego zagrożenia dla człowieka.¹²³

Toksyczność ostra

Badania toksyczności ostrej wykazały, że trokserutyna charakteryzuje się wyjątkowo niskim poziomem toksyczności ostrej. LD₅₀ dla szczurów po podaniu doustnym wynosi 27 g/kg masy ciała, natomiast LD₉₅ wynosi 45 g/kg masy ciała. W przypadku podania dootrzewnowego u szczurów LD₅₀ określono na poziomie 27160 mg/kg masy ciała.⁴⁵

Badania toksyczności ostrej przeprowadzone u myszy i szczurów dla o-β-hydroksyetylorutozoydów (trokserutyny) wykazały, że są to związki praktycznie nietoksyczne. W dawkach do 5,0 g/kg masy ciała nie stwierdzono objawów ich toksycznego działania, co potwierdza preparaty Venotrex.⁶

Badania toksyczności ostrej u ludzi, podczas których podawano doustnie 3 g trokserutyny na dobę przez 3 doby, nie dostarczyły informacji o działaniach niepożądanych.⁷

Toksyczność podprzewlekła i przewlekła

Badania toksyczności podostrej przeprowadzone na królikach i świnkach morskich, którym podawano doustnie trokserutynę w dawce 1,25 g/kg przez okres 30 dni, nie wykazały działań niepożądanych. Podobnie badania toksyczności subchronicznej u szczurów, którym podawano doustnie 2,85 g/kg przez okres 3 miesięcy, nie wykazały szkodliwego działania substancji.⁸

Według danych literaturowych przytoczonych dla preparatu Rutoven, w badaniach toksyczności przewlekłej przeprowadzonej w ciągu roku na myszach i szczurach przy dawce dobowej 5 mg/kg masy ciała, nie stwierdzono żadnych działań niepożądanych.⁹

Bardziej szczegółowe badania toksyczności po podaniu wielokrotnym zostały przeprowadzone na pawianach. Podawano doustnie mieszaninę trokserutyny i kumaryny (stosunek wagowy 6:1) w dawkach 100, 300 i 1000 mg/kg masy ciała przez 26 tygodni. W trakcie badania zaobserwowano występowanie wymiotów natychmiastowych lub występujących do 3 godzin po podaniu. W grupie zwierząt przyjmujących najwyższą dawkę badanej mieszanki (1000 mg/kg) obserwowano u dwóch osobników kilka epizodów zapaści, w jednym przypadku zakończonej zgonem zwierzęcia. U zwierząt, u których odnotowano zapaść, stwierdzono powiększenie wątroby i podniesiony poziom enzymów aminopeptydazy leucynowej i karbamylotransferazy ornitynowej.¹⁰

Ponadto u zwierząt, którym podawano wysokie dawki trokserutyny, obserwowano zaburzenia ze strony układu sercowo-naczyniowego, w tym zaburzenia rytmu serca, zaburzenia przewodnictwa oraz kardiomegalię.¹¹

Badania mutagenności i genotoksyczności

Badania mutagenności trokserutyny nie wykazały jej szkodliwego działania. Substancja nie wykazała działania mutagennego wobec żadnej z testowanych bakterii Salmonella Typhimurium.¹²¹³

Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań genotoksyczności nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka.¹⁴¹⁵

Badania rakotwórczości

Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka.¹⁶¹⁷

Badania wpływu na rozród, płodność i rozwój płodu

W badaniach u szczurów i świń nad wpływem trokserutyny na płodność, rozwój zarodka i płodu nie zaobserwowano wpływu teratogennego ani efektów embriotoksycznych u potomstwa pierwszej i drugiej generacji.¹⁸¹⁹

Dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka.²⁰²¹

Brak danych dla niektórych preparatów

Należy zauważyć, że dla niektórych preparatów zawierających trokserutynę nie przeprowadzono dedykowanych badań przedklinicznych. Dla preparatu Kelicardina, który zawiera trokserutynę w ilości 0,5 g/100 g kropli (4,7 mg w dawce 1 ml), nie prowadzono badań toksyczności dla produktu jako kompozycji.²²

Podobnie dla preparatu Venescin, który zawiera trokserutynę w ilości 2 g/100 g żelu, brak jest danych przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania.²³

W przypadku preparatu Rutoven żel, który zawiera trokserutynę w stężeniu 20 mg/g, nie przeprowadzono dedykowanych badań przedklinicznych, jednak powołano się na dane literaturowe dotyczące bezpieczeństwa stosowania trokserutyny.²⁴

Również dla preparatu Sapoven T, zawierającego trokserutynę w stężeniu 20 mg/g w żelu oraz 200 mg w kapsułkach miękkich, nie przeprowadzono nieklinicznych badań dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu jako kompozycji. Dostępne są natomiast dane dla pojedynczych substancji: trokserutyny i wyciągu z nasion kasztanowca, które wskazują na ich małą toksyczność i dobrą tolerancję.²⁵

Podsumowanie danych przedklinicznych

Całość zgromadzonych danych przedklinicznych wskazuje, że trokserutyna jest substancją o wysokim profilu bezpieczeństwa, charakteryzującą się bardzo małą toksycznością ogólną, brakiem działania mutagennego, genotoksycznego, teratogennego oraz rakotwórczego. Nawet w bardzo wysokich dawkach (wielokrotnie przekraczających dawki terapeutyczne) wykazuje minimalne działania niepożądane. Badania przedkliniczne potwierdzają bezpieczeństwo stosowania tej substancji w warunkach klinicznych u ludzi w zatwierdzonych wskazaniach terapeutycznych.²⁶²⁷²⁸