Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Trimetazydyna

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania trimetazydyny

Trimetazydyna dichlorowodorek jako substancja czynna została poddana szeregowi badań przedklinicznych, które miały na celu ustalenie jej profilu bezpieczeństwa. Dane te są istotne dla oceny potencjalnego ryzyka związanego ze stosowaniem tej substancji u ludzi oraz dostarczają informacji o jej toksyczności ostrej i przewlekłej, genotoksyczności oraz wpływie na rozród i rozwój płodu.^{1 2}

Toksyczność ostra i przewlekła

Badania toksyczności ostrej trimetazydyny przeprowadzone na myszach, szczurach i świnkach morskich wykazały niską toksyczność tej substancji.³ W badaniach przewlekłej toksyczności, przeprowadzonych na psach i szczurach, którym doustnie podawano trimetazydynę, wykazano dobry profil bezpieczeństwa.^{4 5}

Wielokrotne podawanie doustne dawek 40- i 200-krotnie większych od dawki terapeutycznej, odpowiednio psom i szczurom, nie powodowało ani skutków śmiertelnych ani jakichkolwiek nieprawidłowości fizycznych, biologicznych, anatomicznych lub behawioralnych.^{6 7}

Zaobserwowano jednak pogorszoną tolerancję trimetazydyny w przypadku stosowania bardzo dużej dawki – 40 mg/kg masy ciała/dobę, choć nie wpływało to na śmiertelność zwierząt. Podczas rocznego podawania trimetazydyny w dawkach od 50 do 200 mg/kg masy ciała/dobę obserwowano zmiany parametrów laboratoryjnych, takie jak leukopenia, zwiększenie stężenia LDL oraz aktywności fosfatazy alkalicznej, przy jednoczesnym braku zmian histopatologicznych.^{8 9}

Duże dawki trimetazydyny podawane psom (dożylnie: dawka 16 razy większa od dawki terapeutycznej, doustnie: dawka 60 razy większa od dawki terapeutycznej) wywołały kliniczne objawy rozszerzenia naczyń krwionośnych, objawiające się obrzękiem, rumieniem, podrażnieniem podniebienia i ogólnym wyczerpaniem zwierząt.¹⁰

W badaniach toksyczności substancji czynnej przeprowadzonych na myszach, którym przez 4 tygodnie podawano trimetazydynę dożylnie w dawkach 5, 10 i 30 mg/kg masy ciała/dobę, nie wykazano zmian klinicznych, behawioralnych lub anatomopatologicznych.¹¹

Badania genotoksyczności

Działanie genotoksyczne trimetazydyny zostało dokładnie ocenione w szeregu badań, zarówno in vitro jak i in vivo. Przeprowadzono trzy badania in vitro oceniające działanie mutagenne i klastogenne oraz jedno badanie in vivo. Wszystkie te badania dały wynik negatywny, co wskazuje na brak potencjału genotoksycznego trimetazydyny.^{12 13 14}

W standardowym zestawie testów genotoksyczności in vitro i in vivo nie wykazano potencjału mutagennego trimetazydyny.^{15 16 17}

Przegląd dostępnego piśmiennictwa wskazuje również na brak danych dotyczących działania mutagennego i rakotwórczego trimetazydyny.¹⁸

Wpływ na rozród i rozwój płodu

Przeprowadzono szereg badań oceniających potencjalny wpływ trimetazydyny na rozród i rozwój płodu u różnych gatunków zwierząt. Badania toksycznego wpływu na rozród przeprowadzone na myszach, szczurach i królikach nie wykazały embriotoksyczności ani teratogenności.^{19 20 21 22 23}

Ogólne badanie rozmnażania i embriogenezy w 3 pokoleniach szczurów nie wykazało anomalii.^{24 25}

W badaniach na szczurach nie odnotowano wpływu trimetazydyny na ilość ciąż.^{26 27}

Doustne podanie dawki 100-krotnie większej od dawki terapeutycznej u ludzi nie wpływało na funkcje rozrodcze zwierząt, obejmujące płodność, zapłodnienie, ciążę, rozwój zarodkowy, laktację, rozwój w okresie około- i poporodowym oraz zachowania reprodukcyjne.^{28 29 30}

Należy zauważyć, że nie przeprowadzono konwencjonalnych badań wpływu trimetazydyny na płodność lub rozwój przed- lub pourodzeniowy w niektórych protokołach badawczych.³¹

Inne badania przedkliniczne

Badania toksyczności przeprowadzone na szczurach i psach nie wykazały toksycznego wpływu trimetazydyny na narządy.³²

Podsumowując, dostępne przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania trimetazydyny wskazują na dobry profil bezpieczeństwa tej substancji. Badania wykazały niską toksyczność ostrą i przewlekłą, brak potencjału genotoksycznego oraz brak negatywnego wpływu na rozród i rozwój płodu, nawet przy zastosowaniu dawek wielokrotnie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi.