Właściwości farmakodynamiczne
Trimetazydyna

Mechanizm działania trimetazydyny

Trimetazydyna wykazuje działanie cytoprotekcyjne poprzez ochronę struktur i funkcji komórek narażonych na niedokrwienie i niedotlenienie. W warunkach niedotlenienia tkanek substancja ta podtrzymuje procesy metaboliczne w komórkach, zapobiega wyczerpywaniu się zapasów energetycznych zgromadzonych w postaci ATP, zapobiega rozwojowi kwasicy, reguluje czynność pompy sodowo-potasowej w błonie komórkowej oraz utrzymuje homeostazę komórek.¹

Kluczowym mechanizmem działania trimetazydyny jest hamowanie β-oksydacji kwasów tłuszczowych poprzez zablokowanie tiolazy długołańcuchowego 3-ketoacylokoenzymu A, co prowadzi do nasilenia utleniania glukozy. W niedokrwionej komórce energia uzyskiwana w procesie utleniania glukozy wymaga mniejszego zużycia tlenu niż w procesie β-oksydacji. To nasilenie utlenienia glukozy prowadzi do optymalizacji procesów energetycznych w komórkach, co warunkuje utrzymanie ich prawidłowego metabolizmu podczas niedokrwienia.²³

Działanie cytoprotekcyjne

Działanie cytoprotekcyjne trimetazydyny zostało potwierdzone w badaniach przeprowadzonych zarówno in vitro, jak i in vivo. Wyraża się ono przez ochronę struktur i czynności komórek należących do różnych tkanek i narządów przed skutkami niedotlenienia i niedokrwienia.⁴

Trimetazydyna zapobiega zmniejszeniu stężenia wewnątrzkomórkowego ATP, przywraca prawidłowe funkcjonowanie pompy sodowo-potasowej, utrzymując homeostazę komórkową. Działanie to jest obserwowane głównie w sercu i narządach zmysłów. Ważną cechą trimetazydyny jest brak jakiegokolwiek bezpośredniego działania hemodynamicznego czy działania na naczynia krwionośne.⁵⁶

Wpływ na metabolizm energetyczny

Zachowując metabolizm energetyczny w komórkach narażonych na niedotlenienie lub niedokrwienie, trimetazydyna zapobiega spadkowi wewnątrzkomórkowego poziomu ATP, zapewniając tym samym prawidłowe funkcjonowanie pomp jonowych i transbłonowego przepływu sodowo-potasowego, co pozwala zachować homeostazę komórkową.⁷

Optymalizacja energetycznych procesów metabolicznych serca przy udziale trimetazydyny jest skutkiem częściowego hamowania utleniania kwasów tłuszczowych. To pozwala na bardziej efektywne wykorzystanie tlenu przez komórki w warunkach niedokrwienia, gdy proces β-oksydacji wymaga znacznie większych ilości tlenu niż utlenianie glukozy.⁸

Działanie farmakodynamiczne

U pacjentów z chorobą niedokrwienną serca trimetazydyna działa jak czynnik metaboliczny, zachowując w mięśniu sercowym wewnątrzkomórkowe stężenie wysokoenergetycznych fosforanów. Istotną cechą farmakodynamiczną tego związku jest osiąganie działania przeciwniedokrwiennego bez jednoczesnego wpływu na parametry hemodynamiczne.⁹¹⁰

W badaniach na zwierzętach wykazano, że trimetazydyna:¹¹

• Ułatwia utrzymanie prawidłowego metabolizmu w tkankach mięśnia sercowego i tkankach neurosensorycznych podczas niedotlenienia i niedokrwienia
• Zmniejsza kwasicę wewnątrzkomórkową i zaburzenia transportu jonowego, wywołane przez niedokrwienie
• Zmniejsza migrację i naciekanie przez neutrofile (granulocyty obojętnochłonne) tkanki mięśnia sercowego po jej niedokrwieniu i reperfuzji
• Zmniejsza obszar zawału, wywołanego w modelach doświadczalnych
• Działa bez bezpośredniego wpływu na hemodynamikę

¹²

W badaniach eksperymentalnych u ludzi, w szczególności u pacjentów z dławicą piersiową, wykazano, że trimetazydyna:¹³

• Opóźnia wystąpienie ataków dławicowych wywołanych wysiłkiem od 15. dnia leczenia
• Zmniejsza częstość ataków dławicowych
• Zmniejsza znacząco zapotrzebowanie na azotany
• Usprawnia czynność lewej komory mięśnia sercowego podczas niedokrwienia
• Działa bez bezpośredniego wpływu na hemodynamikę
• Zwiększa rezerwę wieńcową
• Ogranicza nagłe wahania ciśnienia krwi bez żadnych znaczących zmian w rytmie serca

¹⁴¹⁵

Działanie trimetazydyny u pacjentów z dławicą piersiową charakteryzuje także:¹⁶

• Poprawa tolerancji wysiłku
• Zapobieganie dysfunkcji komór mięśnia serca podczas niedokrwienia
• Brak zmniejszenia czynności mięśnia serca ani spadku ciśnienia tętniczego krwi

¹⁷

Co szczególnie istotne, działanie przeciwniedokrwienne i przeciwdusznicowe trimetazydyny utrzymuje się przez 12 godzin po przyjęciu leku.¹⁸

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania kliniczne konsekwentnie wykazały skuteczność i bezpieczeństwo trimetazydyny w leczeniu pacjentów z przewlekłą dławicą piersiową, zarówno jako jedynego leku (monoterapia), jak i w sytuacjach, gdy korzyść ze stosowania innych produktów leczniczych przeciw niedokrwieniu była niewystarczająca.¹⁹²⁰

Badanie TRIMPOL-II

W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu u 426 pacjentów (TRIMPOL-II), trimetazydyna (60 mg/dobę) dodana do metoprololu 100 mg na dobę (50 mg dwa razy na dobę) podawanego przez 12 tygodni spowodowała znaczącą statystycznie poprawę parametrów elektrokardiograficznej próby wysiłkowej oraz objawów klinicznych w porównaniu z placebo:<sup data-drug="Cyto-Protectin MR" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu u 426 pacjentów (TRIMPOL-II), trimetazydyna (60 mg/dobę) dodana do metoprololu 100 mg na dobę (50 mg dwa razy na dobę) podawanego przez 12 tygodni spowodowała znaczącą statystycznie poprawę parametrów elektrokardiograficznej próby wysiłkowej oraz objawów klinicznych w porównaniu z placebo: wydłużenie całkowitego czas trwania wysiłku o 20,1 s, p=0,023, zwiększenie całkowitej wartości wykonanej pracy o 0,54 METs, p=0,001, wydłużenie czasu do obniżenia odcinka ST o 1 mm o 33,4 s, p=0,003, wydłużenie czasu do wystąpienia bólu dławicowego o 33,9 s, p21

• Wydłużenie całkowitego czasu trwania wysiłku o 20,1 s (p=0,023)
• Zwiększenie całkowitej wartości wykonanej pracy o 0,54 METs (p=0,001)
• Wydłużenie czasu do obniżenia odcinka ST o 1 mm o 33,4 s (p=0,003)
• Wydłużenie czasu do wystąpienia bólu dławicowego o 33,9 s (p<0,001)
• Zmniejszenie częstości bólów dławicowych o 0,73/tydzień (p=0,014)
• Zmniejszenie liczby przyjmowanych tabletek krótko działających azotanów o 0,63/tydzień (p=0,032)

<sup data-drug="Cyto-Protectin MR" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu u 426 pacjentów (TRIMPOL-II), trimetazydyna (60 mg/dobę) dodana do metoprololu 100 mg na dobę (50 mg dwa razy na dobę) podawanego przez 12 tygodni spowodowała znaczącą statystycznie poprawę parametrów elektrokardiograficznej próby wysiłkowej oraz objawów klinicznych w porównaniu z placebo: wydłużenie całkowitego czas trwania wysiłku o 20,1 s, p=0,023, zwiększenie całkowitej wartości wykonanej pracy o 0,54 METs, p=0,001, wydłużenie czasu do obniżenia odcinka ST o 1 mm o 33,4 s, p=0,003, wydłużenie czasu do wystąpienia bólu dławicowego o 33,9 s, p22

Istotne jest to, że powyższe efekty terapeutyczne osiągnięto bez wywoływania zmian parametrów hemodynamicznych, co potwierdza unikalny mechanizm działania trimetazydyny.²³

Badanie Sellier

W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu u 223 pacjentów (Sellier) jedna tabletka o zmodyfikowanym uwalnianiu trimetazydyny (w postaci dichlorowodorku) 35 mg (dwa razy na dobę) dodana do atenololu 50 mg (raz na dobę) przez 8 tygodni powodowała w 12 godzin po przyjęciu znaczące statystycznie wydłużenie (o 34,4 s, p=0,03) czasu do obniżenia odcinka ST o 1 mm podczas próby wysiłkowej w podgrupie pacjentów (n=173), w porównaniu z placebo.²⁴

Stwierdzono także znaczącą różnicę odnośnie czasu do wystąpienia bólu dławicowego (p=0,049). Warto jednak zauważyć, że nie znaleziono znaczących różnic między grupami odnośnie innych wtórnych punktów końcowych, takich jak całkowity czas trwania wysiłku, całkowita wartość wykonanej pracy i kliniczne punkty końcowe.²⁵

Co szczególnie istotne z klinicznego punktu widzenia, ten pozytywny efekt terapeutyczny utrzymywał się przez 12 godzin po przyjęciu leku, co potwierdza długotrwałe działanie preparatu o zmodyfikowanym uwalnianiu.²⁶

Badanie Vasco

W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, trwającym trzy miesiące badaniu u 1962 pacjentów (badanie Vasco), w którym stosowano 50 mg/dobę atenololu, badano dwie dawki trimetazydyny (w postaci dichlorowodorku) (70 mg/dobę i 140 mg/dobę) względem placebo.²⁷

W całej populacji, złożonej z pacjentów bez objawów oraz z pacjentów z objawami, trimetazydyna nie wykazała korzyści odnośnie punktów końcowych zarówno ergometrycznych (całkowity czas trwania wysiłku, czas do obniżenia odcinka ST o 1 mm oraz czas do wystąpienia bólu dławicowego) jak i klinicznych.²⁸

Jednak w podgrupie pacjentów z objawami (n=1574), określonej w analizie post-hoc, trimetazydyna (w postaci dichlorowodorku 140 mg) znacząco wydłużyła:²⁹

• Całkowity czas trwania wysiłku (+23,8 s wobec +13,1 s po placebo; p=0,001)
• Czas do wystąpienia bólu dławicowego (+46,3 s wobec +32,5 s po placebo; p=0,005)

³⁰

Wyniki te podkreślają, że trimetazydyna może być szczególnie skuteczna w grupie pacjentów z objawową dławicą piersiową, gdzie jej działanie przeciwniedokrwienne przekłada się na wymierne korzyści kliniczne.³¹

Wpływ na funkcje organizmu w badaniach doświadczalnych

Badania na modelach zwierzęcych

W badaniach eksperymentalnych na zwierzętach stwierdzono, że trimetazydyna:³²

• Pomaga w utrzymaniu energetycznego metabolizmu serca i narządów nerwowoczuciowych podczas epizodów niedokrwienia i niedotlenienia
• Zmniejsza nasilenie kwasicy wewnątrzkomórkowej i zaburzenia przepływu jonów przez błony komórkowe spowodowane przez niedokrwienie
• Zmniejsza przechodzenie i naciekanie przez neutrofile niedokrwionej tkanki mięśnia sercowego po niedokrwieniu i reperfuzji

³³

Trimetazydyna wywiera te działania bez żadnego bezpośredniego działania hemodynamicznego, co odróżnia ją od wielu innych leków kardiologicznych stosowanych w chorobie niedokrwiennej serca.³⁴

Badania kliniczne u ludzi

Kontrolowane badania kliniczne u pacjentów z dławicą piersiową dowiodły, że trimetazydyna:³⁵

• Zwiększa rezerwę wieńcową, od 15 dnia po rozpoczęciu leczenia znacząco wydłuża czas do wystąpienia niedokrwienia wywołanego wysiłkiem
• Ogranicza nagłe wahania ciśnienia krwi bez żadnych znaczących zmian w rytmie serca
• Istotnie zmniejsza częstość bólów dławicowych
• Zmniejsza dysfunkcję lewej komory podczas niedokrwienia
• Prowadzi do istotnego zmniejszenia zużycia nitrogliceryny

³⁶