Właściwości farmakokinetyczne
Tretynoina

Właściwości farmakokinetyczne tretynoiny

Tretynoina (kwas all-trans-retinowy, ATRA) jest endogennym metabolitem witaminy A i w normalnych warunkach występuje w osoczu. Jej właściwości farmakokinetyczne różnią się w zależności od sposobu podania – miejscowego lub ogólnoustrojowego.¹

Wchłanianie tretynoiny

Po podaniu miejscowym tretynoiny zawartej w preparatach dermatologicznych wchłanianie przez skórę jest minimalne. W badaniu klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby, w którym 12 uczestników z trądzikiem o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego stosowało około 4 g produktu Acnatac przez 14 kolejnych dni, stężenie tretynoiny w osoczu utrzymywało się poniżej dolnej granicy kwantyfikacji (LLOQ; 1 ng/ml) u 50% do 92% uczestników w dowolnie wybranym punkcie czasowym. U pozostałych uczestników stężenia były bliskie dolnej granicy kwantyfikacji, w zakresie od 1,0 do 1,6 ng/ml.²

Tretynoina stosowana miejscowo na skórę wchłania się do organizmu w zakresie od 0,5% do 24%. Po jednorazowym miejscowym podaniu tretynoiny znakowanej radioaktywnie stężenie kwasu retinowego we krwi nie zmieniło się w okresie 2–48 godzin. Ani jednorazowa dawka, ani długotrwałe leczenie tretynoiną podawaną miejscowo nie zmieniają ogólnoustrojowego poziomu retinoidów, który utrzymuje się w zakresie endogennych stężeń występujących w organizmie w warunkach naturalnych.^{3 4}

Po podaniu doustnym tretynoina wchłania się w przewodzie pokarmowym, a maksymalne stężenia w osoczu u zdrowych ochotników uzyskiwane są po 3 godzinach. Należy zwrócić uwagę, że stężenia tretynoiny w osoczu charakteryzuje duża zmienność międzyosobnicza i wewnątrzosobnicza.⁵

Dystrybucja tretynoiny

Tretynoina po podaniu doustnym jest w znacznym stopniu związana z białkami osocza. Po osiągnięciu stężenia maksymalnego, stężenia w osoczu zmniejszają się przy średnim okresie półtrwania fazy eliminacji wynoszącym 0,7 godziny. Stężenia w osoczu wracają do poziomu endogennego po upływie od 7 do 12 godzin po podaniu pojedynczej dawki 40 mg. Nie obserwuje się kumulacji po zastosowaniu wielokrotnych dawek. Istotne jest, że tretynoina nie jest zatrzymywana w tkankach ustroju.⁶

W badaniach produktu Acnatac stężenia osoczowe najważniejszych metabolitów tretynoiny – kwasu 13-cis-retinowego i kwasu 4-oksy-13-cis-retinowego – wahały się odpowiednio w zakresie od 1,0 do 1,4 ng/ml i od 1,6 do 6,5 ng/ml.⁷

Metabolizm tretynoiny

Tretynoina po podaniu doustnym podczas ciągłego stosowania może wykazywać zmniejszone stężenie w osoczu, prawdopodobnie w wyniku indukcji enzymów układu cytochromu P450, co prowadzi do zwiększenia klirensu i zmniejszenia biodostępności.⁸

Tretynoina (kwas all-trans-retinowy) ulega izomeryzacji do kwasu 13-cis retinowego i utlenianiu do 4-oksy-metabolitów. Metabolity mają dłuższe okresy półtrwania niż tretynoina i mogą ulegać akumulacji.⁹

Po aplikacji miejscowej, tretynoina występuje w organizmie jako metabolit retinolu i w pewnym stopniu wykazuje działanie pobudzające wzrost, podobne do działania witaminy A. Na podstawie wyników reprezentatywnych, dobrze kontrolowanych badań klinicznych stwierdzono, że tretynoina stosowana miejscowo nie powoduje wzrostu stężenia kwasu all-trans retinowego (tretynoiny) w osoczu.¹⁰

Eliminacja tretynoiny

Metabolity tretynoiny są głównie wydalane w moczu (60%), powstają w wyniku reakcji utlenienia i sprzęgania z kwasem glukuronowym, podczas gdy 30% jest wydalane z kałem.¹¹

Po aplikacji miejscowej tretynoina jest szybko metabolizowana i wydalana z moczem i kałem; nie ulega kumulacji w wątrobie. Nie należy oczekiwać ogólnoustrojowego działania tretynoiny w następstwie leczenia miejscowego, zwłaszcza podczas stosowania preparatów z tretynoiną na skórę.¹²

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Zaburzenia czynności nerek i wątroby

Konieczność zmiany dawkowania tretynoiny u pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby nie została zbadana w sposób wystarczający. W celu zachowania ostrożności, w przypadku doustnego stosowania tretynoiny u pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby, zaleca się zmniejszenie dawki do 25 mg/m² powierzchni ciała na dobę.¹³

Farmakokinetyka substancji współwystępujących w preparatach z tretynoiną

Klindamycyna

W preparacie Acnatac klindamycyna jest przekształcana w skórze przez fosfatazy, w wyniku czego powstaje postać klindamycyny o silniejszym działaniu. Proces przekształcania klindamycyny jest zatem głównym wyznacznikiem przeciwdrobnoustrojowego działania produktu w warstwach skóry po miejscowym zastosowaniu fosforanu klindamycyny. W badaniach klinicznych stężenie klindamycyny w osoczu po aplikacji miejscowej na ogół nie było większe niż 3,5 ng/ml, z wyjątkiem jednego uczestnika, u którego dochodziło do 13,1 ng/ml.¹⁴

Erytromycyna

Erytromycyna zastosowana miejscowo w preparacie Aknemycin Plus nie jest wykrywalna w surowicy krwi, co sugeruje, że ulega ona wchłanianiu do organizmu w niewielkich ilościach.¹⁵