Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Tretynoina

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania tretynoiny

Tretynoina (kwas all-trans-retinowy, ATRA) jest substancją czynną szeroko stosowaną w leczeniu trądziku oraz niektórych typów białaczek. Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania tretynoiny pochodzą z licznych badań na zwierzętach, obejmujących ocenę toksyczności ostrej, podostrej i przewlekłej, a także wpływu na rozrodczość, potencjału mutagennego i karcynogennego.¹

Toksyczność ostra, podostra i przewlekła

W badaniach doświadczalnych wykazano, że tretynoina charakteryzuje się bardzo niską toksycznością ostrą po podaniu doustnym u wszystkich badanych gatunków zwierząt. Dawki toksyczne tretynoiny są od 2000 do 20 000 razy większe niż stosowane leczniczo u ludzi.^{2 3}

W badaniach toksyczności podostrej i przewlekłej u szczurów zaobserwowano, że dawka doustna, przy której nie obserwuje się szkodliwych zmian, jest równa lub mniejsza niż 1 mg/kg masy ciała na dobę. Po dłuższym czasie stosowania leku u szczurów obserwowano zależny od dawki i czasu rozpad substancji międzykomórkowej kości, zmniejszenie liczby erytrocytów oraz toksyczne zmiany w nerkach i jądrach.⁴

U psów dawka 30 mg/kg masy ciała na dobę wywoływała efekty toksyczne, w tym zmniejszenie masy ciała oraz zmiany w obrębie skóry i jąder. U tego gatunku występowały głównie zaburzenia spermatogenezy i rozrost szpiku kostnego.⁵

Tolerancja miejscowa i zgodność miejscowa

Miejscowo stosowana tretynoina może powodować wystąpienie odwracalnych podrażnień skóry w miejscu aplikacji, takich jak: zaczerwienienie, obrzęk, złuszczanie i proliferację naskórka. Sporadycznie, odczyn zapalny może doprowadzić do odbarwienia skóry o różnym, niezależnym od dawki nasileniu. Należy podkreślić, że tretynoina w zwykle stosowanych stężeniach terapeutycznych nie powinna powodować żadnych odbarwień skóry.⁶

Interesujące wyniki uzyskano w teście, w którym tretynoina była stosowana miejscowo na oko królika – nie wykazano żadnego podrażnienia w miejscu aplikacji. Co więcej, błona śluzowa oka okazała się mniej wrażliwa na działanie tretynoiny niż normalna skóra.⁷

W badaniach formulacji zawierających tretynoinę, takich jak Acnatac, w trwającym 13 tygodni badaniu toksycznego wpływu na skórę po podaniu dawek wielokrotnych u świń miniaturowych nie stwierdzono działań toksycznych, poza niewielkim miejscowym podrażnieniem (rumień). Z kolei w dwóch badaniach tolerancji miejscowej u królików wykazano, że produkt Acnatac żel nie jest głównym czynnikiem wywołującym podrażnienie skóry i oczu. Wykazano również, że u świnek morskich produkt nie jest czynnikiem uczulającym kontaktowo.⁸

Mutagenność i kancerogenność

Badania przeprowadzone zarówno in vitro, jak i in vivo nie wykazały mutagennego potencjału tretynoiny.^{9 10} Należy jednak zaznaczyć, że działanie mutagenne tretynoiny było badane głównie na bakteriach, a wyniki tych badań były ujemne.¹¹

W dwuletnim badaniu z aplikacją 0,1% tretynoiny na skórę u myszy (stężenie wyższe niż w produktach leczniczych, np. Acnatac) nie stwierdzono działania rakotwórczego.¹² Nie przeprowadzono kompleksowych badań oceniających ogólnoustrojowy potencjał rakotwórczy tretynoiny.^{13 14}

Wyniki badań doświadczalnych dotyczących fotokancerogenezy i kokancerogenezy prezentowane w piśmiennictwie naukowym nie mogą być w prosty sposób odnoszone do ludzkiej skóry, co wymaga ostrożnej interpretacji tych danych.¹⁵

Wpływ na rozrodczość i działanie teratogenne

Badania nad toksycznym wpływem na reprodukcję wykazały, że tretynoina podawana ogólnoustrojowo (doustnie, podskórnie) ma działanie teratogenne u wszystkich badanych gatunków zwierząt, w tym szczurów, myszy, chomików, królików i małp.^{16 17 18}

Najmniejsza teratogenna dawka dla najbardziej wrażliwego gatunku (myszy) wynosiła od 1 do 3 mg na dobę po podaniu podskórnym.¹⁹ Substancja ma silny wpływ na płodność oraz rozwój potomstwa w okresie okołoporodowym i po urodzeniu.²⁰

Co istotne, tretynoina aplikowana na skórę u zwierząt w dawkach dobowych kilkakrotnie wyższych niż zalecana u ludzi dawka dobowa (dostosowana do pola powierzchni ciała) nie wykazywała działania teratogennego.²¹ W badaniach przeprowadzonych na szczurach i królikach, miejscowe stosowanie tretynoiny w dawce 1 mg/kg masy ciała na dobę również nie powodowało działania teratogennego lub embriotoksycznego.²²

W badaniu toksycznego wpływu na rozwój po zastosowaniu tretynoiny na skórę u królików, przeprowadzonym dla produktu Acnatac, nie obserwowano toksycznego wpływu na rozrodczość.²³

Metabolity tretynoiny

Interesujących informacji dostarczają badania głównych metabolitów tretynoiny, takich jak 4-okso-tretynoina, izotretynoina i 4-okso-izotretynoina. Są one mniej skuteczne niż sama tretynoina pod względem indukcji różnicowania ludzkich komórek białaczkowych (linia HL-60), co może mieć znaczenie w kontekście mechanizmu działania tej substancji w leczeniu niektórych typów białaczek.²⁴

Bezpieczeństwo stosowania preparatów z tretynoiną

Na podstawie przedstawionych badań przedklinicznych można stwierdzić, że tretynoina charakteryzuje się niską toksycznością ostrą i dobrą tolerancją miejscową przy stosowaniu w zalecanych dawkach terapeutycznych. Nie wykazuje działania mutagennego ani rakotwórczego w standardowych testach. Należy jednak zwrócić uwagę na potencjalne działanie teratogenne związane z podaniem ogólnoustrojowym, podczas gdy stosowanie miejscowe w zalecanych dawkach nie wykazuje takiego działania.^{25 26}