Działania niepożądane
Tretynoina

Działania niepożądane związane ze stosowaniem tretynoiny

Tretynoina, jako substancja z grupy retynoidów o szerokim zastosowaniu w dermatologii i hematologii, może wywoływać różnorodne działania niepożądane. Obserwowane efekty uboczne zależą od postaci farmaceutycznej, drogi podania oraz dawki leku. Najczęściej spotykane działania niepożądane tretynoiny odpowiadają objawom hiperwitaminozy A, co wiąże się z jej podobieństwem strukturalnym do witaminy A i jej pochodnych.¹

Działania niepożądane miejscowe podczas stosowania zewnętrznego

Podczas aplikacji postaci zewnętrznych tretynoiny, zarówno w żelu (np. Acnatac), jak i płynie na skórę (np. Aknemycin Plus), pacjenci często doświadczają reakcji miejscowych. W badaniach klinicznych wykazano, że na szczególną uwagę zasługują następujące efekty uboczne występujące w miejscu nałożenia:²

• Pieczenie w miejscu nałożenia
• Zapalenie skóry w miejscu aplikacji
• Suchość skóry w miejscu nałożenia
• Rumień (zaczerwienienie) w miejscu aplikacji
• Podrażnienie w miejscu nałożenia

³

Do rzadziej występujących reakcji miejscowych należą:⁴

• Obrzęk w miejscu nałożenia
• Nadżerki w miejscu aplikacji
• Przebarwienie skóry w miejscu nałożenia
• Świąd w miejscu aplikacji
• Złuszczanie skóry w miejscu nałożenia

⁵

W przypadku stosowania preparatu Aknemycin Plus, zawierającego tretynoinę, dokumentowano rzadkie występowanie zmniejszenia pigmentacji skóry oraz podrażnienia skóry w postaci zaczerwienienia, pieczenia, suchości i złuszczania.⁶

Ogólnoustrojowe działania niepożądane tretynoiny

Przy stosowaniu tretynoiny doustnie (np. Vesanoid) lub przy znacznej absorpcji systemowej z preparatów dermatologicznych, mogą wystąpić działania ogólnoustrojowe. Podczas terapii obserwowano szereg objawów dotyczących różnych układów i narządów:⁷

• Zaburzenia układu immunologicznego – rzadko: nadwrażliwość
• Zaburzenia wewnątrzwydzielnicze – rzadko: niedoczynność tarczycy
• Zaburzenia układu nerwowego – rzadko: ból głowy
• Zaburzenia oka – rzadko: podrażnienie oka
• Zaburzenia żołądka i jelit – rzadko: zapalenie żołądkowo-jelitowe, nudności

⁸

Skórne działania niepożądane

Ze względu na wpływ tretynoiny na keratynizację i funkcjonowanie gruczołów łojowych, substancja ta często powoduje różnorodne reakcje skórne. Obserwowane niezbyt często działania niepożądane obejmują:⁹

• Trądzik – paradoksalne zaostrzenie zmian trądzikowych, szczególnie w początkowej fazie leczenia
• Suchość skóry – wynikająca z wpływu na wydzielanie sebum
• Rumień – zaczerwienienie skóry
• Łojotok – zmiany w produkcji sebum
• Nadwrażliwość na światło – zwiększona wrażliwość na promieniowanie UV
• Świąd – uczucie swędzenia skóry
• Wysypka i wysypka złuszczająca – różne formy zmian skórnych
• Złuszczanie skóry – efekt przyspieszonego obrotu komórkowego naskórka
• Oparzenia słoneczne – zwiększona podatność na uszkodzenia posłoneczne

¹⁰

W początkowym okresie leczenia preparatami z tretynoiną, takimi jak Aknemycin Plus, może nastąpić zaostrzenie zmian trądzikowych z nasileniem odczynu zapalnego.¹¹

Rzadziej spotykane działania niepożądane dotyczące skóry to:¹²

• Zapalenie skóry – stan zapalny
• Opryszczka – potencjalna aktywacja wirusa Herpes simplex
• Wysypka plamista – specyficzny typ reakcji skórnej
• Krwawienie skóry – wynik zwiększonej kruchości naczyń
• Uczucie pieczenia skóry – dyskomfort odczuwany przez pacjentów
• Utrata barwnika w skórze – zmiany w pigmentacji

¹³

Bardzo rzadko mogą wystąpić objawy reakcji nadwrażliwości w postaci alergicznego wyprysku kontaktowego.¹⁴

Z nieznaną częstością może pojawić się ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP), będąca poważną reakcją skórną wymagającą natychmiastowej interwencji medycznej.¹⁵

Działania niepożądane w szczególnych populacjach pacjentów

Dzieci i młodzież

Odsetek młodzieży (w wieku od 12 do 17 lat) zgłaszających określone działania niepożądane związane z tretynoiną stosowaną miejscowo odpowiadał odsetkowi osób z całej populacji zgłaszających takie działania. Jednak w badaniach klinicznych zaobserwowano, że częstość występowania suchości skóry u młodzieży była nieco wyższa niż w całej populacji.¹⁶

Przy stosowaniu doustnym tretynoiny (Vesanoid) dane dotyczące bezpieczeństwa u dzieci są ograniczone. Istnieją doniesienia o zwiększonej toksyczności u dzieci leczonych tretynoiną, zwłaszcza w postaci rzekomego guza mózgu.¹⁷

Zespół różnicowania – poważne powikłanie przy leczeniu doustnym

W przypadku stosowania tretynoiny w postaci doustnej (Vesanoid), stosowanej głównie w leczeniu ostrej białaczki promielocytowej (APL), szczególnie poważnym powikłaniem jest zespół różnicowania (wcześniej nazywany zespołem kwasu retinowego). Stan ten może prowadzić do zgonu i charakteryzuje się:¹⁸

• Gorączką
• Dusznością
• Ostrą niewydolnością oddechową
• Naciekami w płucach
• Wysiękami w jamie opłucnej i osierdzia
• Niedociśnieniem
• Obrzękami obwodowymi
• Zwiększeniem masy ciała
• Niewydolnością wątroby i nerek
• Niewydolnością wielonarządową

¹⁹

Zespół różnicowania jest często związany z hiperleukocytozą (zwiększoną liczbą leukocytów). Należy jednak zaznaczyć, że większość przypadków leukocytozy czy hiperleukocytozy nie jest związana z zespołem różnicowania.²⁰

Działania niepożądane związane z terapią skojarzoną

W badaniach klinicznych zaobserwowano, że leczenie tretynoiną w skojarzeniu z arsenu trójtlenkiem zwiększyło częstość występowania hiperleukocytozy, wydłużenia odstępu QTc i hepatotoksyczności w porównaniu do skojarzonego leczenia tretynoiny z chemioterapią. Toksyczny wpływ na wątrobę występował głównie w pierwszej fazie leczenia (leczenie indukcyjne) i charakteryzował się przede wszystkim zwiększeniem aktywności aminotransferaz.²¹

Działanie teratogenne

Należy podkreślić, że tretynoina ma silne działanie teratogenne, czyli może powodować wady rozwojowe płodu. Z tego powodu jest bezwzględnie przeciwwskazana w ciąży oraz wymaga stosowania skutecznej antykoncepcji zarówno przez kobiety, jak i mężczyzn stosujących terapię tym lekiem.²²

Tabela działań niepożądanych tretynoiny

Niebezpieczeństwa związane z działaniami niepożądanymi tretynoiny

Podrażnienia skórne i ryzyko nadwrażliwości

Najbardziej powszechne działania niepożądane tretynoiny stosowanej miejscowo wiążą się z różnego stopnia podrażnieniami skóry. Choć zazwyczaj są łagodne do umiarkowanych, mogą one prowadzić do przerwania leczenia, jeśli są nieakceptowalne dla pacjenta. U osób predysponowanych istnieje ryzyko rozwoju alergicznego wyprysku kontaktowego, który manifestuje się nasilonym zaczerwienieniem, pieczeniem, suchością i złuszczaniem.²³

Szczególnie niebezpieczna jest rzadko występująca ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP), będąca ciężką, potencjalnie zagrażającą życiu reakcją skórną. Wymaga ona natychmiastowego odstawienia leku i często hospitalizacji.²⁴

Nadwrażliwość na światło i ryzyko oparzeń słonecznych

Tretynoina powoduje ścieńczenie warstwy rogowej naskórka i zwiększa wrażliwość skóry na promieniowanie UV. Pacjenci stosujący miejscowo tę substancję są narażeni na zwiększone ryzyko oparzeń słonecznych, nawet przy krótkotrwałej ekspozycji na słońce. Może to prowadzić do poważnych uszkodzeń skóry, nasilonych stanów zapalnych, a w dłuższej perspektywie zwiększać ryzyko zmian przednowotworowych i nowotworowych skóry.²⁵

Zespół różnicowania – zagrożenie życia

Najbardziej niebezpiecznym powikłaniem leczenia doustnego tretynoiną jest zespół różnicowania (zespół kwasu retinowego), który stanowi stan zagrożenia życia. Charakteryzuje się niewydolnością wielonarządową, w tym ostrą niewydolnością oddechową, wysiękami w jamach ciała, niedociśnieniem i niewydolnością wątroby oraz nerek. Stan ten wymaga natychmiastowej interwencji medycznej, w tym leczenia dużymi dawkami kortykosteroidów, wstrzymania podawania tretynoiny i leczenia wspomagającego. Śmiertelność w nieleczonym zespole różnicowania jest wysoka.²⁶

Hepatotoksyczność

Leczenie tretynoiną, szczególnie w skojarzeniu z trójtlenkiem arsenu, może prowadzić do uszkodzenia wątroby manifestującego się wzrostem aktywności enzymów wątrobowych. Objawy te są najbardziej widoczne w fazie indukcyjnej leczenia. Hepatotoksyczność może osiągnąć poważny stopień i wymaga regularnego monitorowania funkcji wątroby.²⁷

Teratogenność

Tretynoina, podobnie jak inne retynoidy, ma silne działanie teratogenne. Ekspozycja na lek w okresie ciąży, nawet krótkotrwała i w małych dawkach, może prowadzić do poważnych wad rozwojowych płodu. Dotyczy to zarówno postaci ogólnoustrojowych, jak i miejscowych, choć ryzyko jest szczególnie wysokie przy stosowaniu doustnym. Z tego powodu u kobiet w wieku rozrodczym konieczne jest stosowanie skutecznej antykoncepcji przed rozpoczęciem, w trakcie i po zakończeniu leczenia tretynoiną.²⁸

Zaburzenia rytmu serca

Terapia skojarzona tretynoiną z trójtlenkiem arsenu zwiększa ryzyko wydłużenia odstępu QTc, co może prowadzić do poważnych zaburzeń rytmu serca, w tym potencjalnie śmiertelnych arytmii komorowych. Wymaga to ścisłego monitorowania elektrokardiograficznego pacjentów, zwłaszcza tych z czynnikami ryzyka chorób sercowo-naczyniowych.²⁹

Rzekomy guz mózgu u dzieci

Szczególnie niebezpiecznym powikłaniem stosowania tretynoiny u dzieci może być rozwój rzekomego guza mózgu, manifestującego się zwiększonym ciśnieniem wewnątrzczaszkowym, bólami głowy, nudnościami, wymiotami i zaburzeniami widzenia. Stan ten wymaga natychmiastowego odstawienia leku i leczenia specjalistycznego.³⁰