Właściwości farmakodynamiczne
Trandolapryl

Mechanizm działania trandolaprylu

Trandolapryl stanowi niepeptydowy inhibitor konwertazy angiotensyny (ACE), należący do grupy leków działających na układ renina-angiotensyna (kod ATC: C09AA10). Jest to prolek zawierający grupę karboksylową, ale bez grupy sulfhydrylowej. Substancja ta wchłania się szybko po podaniu doustnym, a następnie w wątrobie ulega biotransformacji w procesie nieswoistej hydrolizy do silnie i długo działającego czynnego metabolitu – trandolaprylatu. Aktywny metabolit charakteryzuje się silnym powinowactwem do konwertazy angiotensyny, wysycając jej miejsca wiązania, co przekłada się na skuteczność terapeutyczną oraz długotrwałe działanie leku.¹²

Działanie farmakodynamiczne trandolaprylu

Działanie farmakodynamiczne trandolaprylu opiera się na hamowaniu układu renina-angiotensyna-aldosteron, który odgrywa kluczową rolę w regulacji objętości krwi oraz ciśnienia tętniczego. Podawanie trandolaprylu skutkuje szeregiem zmian biochemicznych w organizmie, w tym:³⁴

• Zmniejszenie stężenia angiotensyny II w osoczu
• Redukcja stężenia aldosteronu
• Obniżenie poziomu natriuretycznego czynnika przedsionkowego
• Zwiększenie aktywności reniny w osoczu
• Wzrost stężenia angiotensyny I w osoczu

⁵

Poprzez te mechanizmy trandolapryl wywiera korzystne działanie hipotensyjne. Jego podawanie w dawkach terapeutycznych pacjentom z nadciśnieniem tętniczym prowadzi do istotnego obniżenia ciśnienia tętniczego zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej. Działanie hipotensyjne ujawnia się już po godzinie od podania leku i utrzymuje się przez co najmniej 24 godziny, co umożliwia wygodne dawkowanie raz na dobę. Maksymalne działanie obniżające ciśnienie tętnicze obserwowane jest między ósmą a dwunastą godziną po przyjęciu preparatu.⁶⁷

Działanie trandolaprylu na układ sercowo-naczyniowy

Właściwości farmakologiczne trandolaprylu przekładają się na korzystne efekty terapeutyczne obserwowane w układzie sercowo-naczyniowym u pacjentów. Do najważniejszych oddziaływań leku na układ sercowo-naczyniowy należą:⁸⁹

• Regresja przerostu mięśnia sercowego – prowadząca do poprawy czynności rozkurczowej serca
• Zwiększenie podatności tętnic – przyczyniające się do lepszej hemodynamiki krążenia
• Zmniejszenie przerostu naczyń krwionośnych – wykazane w badaniach na zwierzętach

¹⁰

Długotrwałe stosowanie trandolaprylu wiąże się z istotnymi korzyściami klinicznymi, w tym ze zmniejszeniem ogólnej śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych. Dodatkowo, terapia trandolaprylem istotnie redukuje ryzyko nagłego zgonu oraz występowania ciężkiej lub opornej na leczenie niewydolności serca.¹¹

Badania kliniczne trandolaprylu i jego interakcje z innymi lekami wpływającymi na układ renina-angiotensyna

Badania ONTARGET i VA NEPHRON-D

W kontekście właściwości farmakodynamicznych inhibitorów ACE, w tym trandolaprylu, istotne są wyniki dużych randomizowanych badań klinicznych oceniających jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE z antagonistami receptora angiotensyny II (ARB). W dwóch istotnych badaniach – ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) oraz VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) – oceniano efekty takiego połączenia leków.¹²¹³

Badanie ONTARGET przeprowadzono z udziałem pacjentów z chorobami sercowo-naczyniowymi lub naczyniowo-mózgowymi w wywiadzie, bądź z cukrzycą typu 2 z potwierdzonym uszkodzeniem narządów docelowych. VA NEPHRON-D obejmowało pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.¹⁴¹⁵

Wyniki tych badań nie wykazały istotnych korzyści z jednoczesnego stosowania inhibitora ACE i antagonisty receptora angiotensyny II w zakresie parametrów nerkowych oraz chorobowości i śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych. Co więcej, zaobserwowano zwiększone ryzyko występowania działań niepożądanych, takich jak:¹⁶¹⁷

• Hiperkaliemia – podwyższony poziom potasu w surowicy
• Ostre uszkodzenie nerek
• Niedociśnienie tętnicze

¹⁸

Ze względu na podobne właściwości farmakodynamiczne wszystkich inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II, wyniki te odnoszą się również do trandolaprylu. Na podstawie tych obserwacji, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE (w tym trandolaprylu) oraz antagonistów receptora angiotensyny II.¹⁹²⁰

Badanie ALTITUDE

Kolejnym istotnym badaniem klinicznym rzucającym światło na właściwości farmakodynamiczne inhibitorów ACE, w tym trandolaprylu, było badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints). Badanie zaprojektowano w celu oceny korzyści wynikających z dodania aliskirenu (bezpośredniego inhibitora reniny) do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą sercowo-naczyniową.²¹²²

Badanie ALTITUDE zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka wystąpienia działań niepożądanych w grupie otrzymującej aliskiren. W porównaniu do grupy placebo, w grupie pacjentów przyjmujących aliskiren zaobserwowano:²³²⁴

• Wyższą częstość zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych
• Częstsze występowanie udarów mózgu
• Zwiększoną częstość zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich działań niepożądanych, takich jak:
  • Hiperkaliemia – podwyższone stężenie potasu we krwi
  • Niedociśnienie tętnicze – spadek ciśnienia krwi poniżej wartości prawidłowych
  • Zaburzenia czynności nerek – upośledzenie funkcjonowania nerek

²⁵

Wyniki badania ALTITUDE potwierdzają potrzebę zachowania ostrożności podczas łączenia leków wpływających na różne punkty uchwytu w układzie renina-angiotensyna-aldosteron u pacjentów z cukrzycą typu 2 i współistniejącymi schorzeniami nerek lub układu sercowo-naczyniowego. Obserwacje te mają istotne znaczenie dla praktyki klinicznej i stosowania trandolaprylu w skojarzeniu z innymi lekami wpływającymi na układ renina-angiotensyna.²⁶