Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Tlen

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania tlenu

Tlen jako substancja czynna występuje w różnych postaciach farmaceutycznych oraz stężeniach w produktach leczniczych, co ma istotne znaczenie dla oceny jego bezpieczeństwa w badaniach przedklinicznych. Dane niekliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania tlenu różnią się w zależności od jego stężenia i warunków stosowania.¹²

Dane przedkliniczne czystego tlenu medycznego

Dla tlenu medycznego w stężeniu 99,5% (V/V) dostępność danych przedklinicznych jest ograniczona. Dla większości produktów zawierających tlen medyczny w wysokim stężeniu (≥99,5%), dokumentacja charakterystyki produktu leczniczego wskazuje na brak dostępnych danych przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa.³⁴⁵⁶⁷

W przypadku tlenu medycznego Linde dokumentacja wskazuje, że brak jest odpowiednich danych przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa, innych niż te, które zostały przedstawione w omówieniu produktu.⁸

Natomiast dla produktu Tlen medyczny skroplony SIAD oraz Tlen medyczny sprężony SIAD, dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa i toksyczności po podaniu dawek wielokrotnych nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla ludzi.⁹¹⁰

Dane przedkliniczne mieszanin tlenu z innymi gazami

Powietrze medyczne

W przypadku produktów zawierających tlen w stężeniach zbliżonych do powietrza atmosferycznego (OXiN, 21,0-22,4% v/v oraz Powietrze medyczne syntetyczne Air Products, 22% v/v), dane przedkliniczne wskazują na brak szczególnego zagrożenia dla zdrowia ludzkiego. Skład powietrza medycznego jest zbliżony do składu normalnego powietrza atmosferycznego, przy czym zawartość zanieczyszczeń jest obniżona na skutek procesu oczyszczania.¹¹¹²

Mieszaniny tlenu z podtlenkiem azotu

Dla produktów zawierających mieszaninę tlenu i podtlenku azotu (Entonox oraz Kalinox, oba 50% + 50%), dostępne są bardziej szczegółowe dane przedkliniczne, głównie dotyczące komponentu podtlenku azotu. Wykazano potencjalne działania niepożądane podtlenku azotu w przypadku długotrwałego stosowania w różnych modelach zwierzęcych.¹³¹⁴

W przypadku produktów Entonox i Kalinox, dane niekliniczne wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności oraz potencjalnego działania rakotwórczego nie ujawniają żadnego szczególnego zagrożenia dla człowieka.¹⁵¹⁶

Zaobserwowano jednak, że niekorzystne działania tlenu wystąpiły w badaniach nieklinicznych jedynie po stosowaniu tlenu w stężeniu przewyższającym 50%.¹⁷

Szczegółowe wyniki badań nieklinicznych mieszanin z podtlenkiem azotu

Neurotoksyczność

Długotrwała stała ekspozycja na podtlenek azotu o stężeniu od 15% do 50% wywołuje neuropatię u różnych gatunków zwierząt, w tym u rudawek (z rodziny nietoperzy), świń i małp.¹⁸¹⁹

Teratogenność i wpływ na rozród

Teratogenne działanie podtlenku azotu obserwowano u szczurów po przewlekłym narażeniu na stężenia większe niż 500 ppm. U ciężarnych szczurów narażonych na działanie 50 do 75% podtlenku azotu przez 24 godziny każdego dnia między 6 a 12 dniem ciąży stwierdzano większą częstość występowania utraty ciąży i wad wrodzonych żeber i kręgosłupa.²⁰

W dokumentacji produktu Kalinox podkreślono, że podtlenek azotu działa teratogennie u szczurów wyłącznie po wielokrotnym narażeniu na wysokie stężenia (≥ 50%) podczas ciąży (od 6 do 12 dni) oraz przy długotrwałym podawaniu każdego dnia (narażenie przez 24 godziny dziennie).²¹

Wpływ na płodność

Badania na gryzoniach wykazały niekorzystny wpływ podtlenku azotu na narządy rozrodcze. Długotrwałe narażenie na śladowe stężenia podtlenku azotu (≤1%) w sposób niekorzystny wpłynęło na płodność u samców i samic szczurów, wykazując niewielką, zależną od dawki tendencję do wzrostu resorpcji i spadku liczby żywych urodzeń.²²²³

Należy jednak zaznaczyć, że nie zaobserwowano wpływu na króliki ani myszy.²⁴²⁵

Znaczenie kliniczne wyników badań nieklinicznych

Istotne jest podkreślenie, że wyżej opisane działania niepożądane dla mieszanin tlenowo-azotowych zaobserwowano przy wysokich ciągłych dawkach, które nie są reprezentatywne dla krótkotrwałego klinicznego użycia podtlenku azotu u ludzi.²⁶

Ocena ryzyka dla środowiska

W przypadku produktów zawierających tlen w stężeniach zbliżonych do powietrza atmosferycznego, ze względu na skład podobny do normalnego powietrza atmosferycznego, poza zawartością zanieczyszczeń, która jest obniżona na skutek procesu oczyszczania, stosowanie tej substancji czynnej nie wiąże się z żadnym szczególnym ryzykiem dla środowiska.²⁷