Właściwości farmakokinetyczne
Tiotropium

Wprowadzenie ogólne

Tiotropium jest czwartorzędowym związkiem amoniowym, niewykazującym izomerii optycznej, bardzo słabo rozpuszczalnym w wodzie. Bromek tiotropiowy stosowany jest w postaci proszku do inhalacji lub roztworu do inhalacji. Po podaniu wziewnym większość dostarczonej dawki osadza się w przewodzie pokarmowym, a w mniejszym stopniu w narządzie docelowym, czyli w płucach. Wiele z danych farmakokinetycznych przedstawionych poniżej uzyskano po podaniu dawek większych niż zalecane w leczeniu.^{1 2}

Wchłanianie

Po podaniu tiotropium w postaci proszku do inhalacji u młodych, zdrowych ochotników całkowita biodostępność wynosi 19,5%, co sugeruje dużą biodostępność frakcji trafiającej do płuc. Dla porównania, całkowita biodostępność doustnych roztworów tiotropium jest znacząco niższa i wynosi jedynie 2-3%. Maksymalne stężenie tiotropium w osoczu obserwowane jest relatywnie szybko – po upływie 5-7 minut od inhalacji.^{3 4}

W stanie stacjonarnym najwyższe stężenia tiotropium w osoczu u pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) wynoszą 12,9 pg/ml. Stężenie to szybko się zmniejsza, co jest charakterystyczne dla dystrybucji wielokompartmentowej. Najniższe stężenia w stanie stacjonarnym osiągają wartość 1,71 pg/ml. Co istotne, ekspozycja ogólnoustrojowa po inhalacji tiotropium w postaci proszku do inhalacji jest porównywalna z ekspozycją po inhalacji tiotropium za pomocą inhalatora miękkiej mgły (Respimat).^{5 6}

Dystrybucja

Tiotropium charakteryzuje się umiarkowanym wiązaniem z białkami osocza na poziomie 72%. Objętość dystrybucji jest stosunkowo duża i wynosi 32 l/kg. Miejscowe stężenie leku w płucach, będących narządem docelowym, nie jest dokładnie znane, ale sposób podawania sugeruje, że jest ono znacznie większe niż obserwowane w osoczu.^{7 8}

Istotną właściwością farmakokinetyczną tiotropium jest jego ograniczona zdolność do przenikania przez barierę krew-mózg. Badania na szczurach wykazały, że stopień przenikania tiotropium przez tę barierę nie jest znaczący, co może mieć wpływ na profil bezpieczeństwa leku i zmniejszać potencjalne działania niepożądane w obrębie ośrodkowego układu nerwowego.^{9 10}

Metabolizm

Tiotropium charakteryzuje się niewielkim stopniem biotransformacji. Badania wykazały, że u młodych, zdrowych ochotników 74% dawki podanej dożylnie wydala się w postaci niezmienionej z moczem, co potwierdza niski stopień metabolizmu tej substancji.^{11 12}

Główną drogą metabolizmu tiotropium jest nieenzymatyczny rozkład estru bromku tiotropiowego do alkoholu (N-metyloskopina) i kwasu ditienyloglikolowego. Istotne jest, że te metabolity nie wykazują powinowactwa do receptorów muskarynowych, więc można je uznać za farmakologicznie nieaktywne.¹³

Badania in vitro z użyciem mikrosomów wątroby ludzkiej i hepatocytów ludzkich wskazują, że pozostała część substancji (mniej niż 20% dawki podanej dożylnie) podlega metabolizmowi na drodze oksydacji zależnej od cytochromu P-450, a następnie sprzęgana jest z glutationem, co prowadzi do powstania różnych metabolitów II fazy.<sup data-drug="Lungamo" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Badania in vitro z użyciem mikrosomów wątroby ludzkiej i hepatocytów ludzkich wskazują, że pozostała część produktu (14

Interakcje enzymatyczne

Badania in vitro z użyciem mikrosomów wątroby wskazują na możliwość zablokowania szlaku enzymatycznego metabolizmu tiotropium przez inhibitory izoenzymów CYP 2D6 i 3A4, takie jak: chinidyna, ketokonazol i gestoden. Oznacza to, że CYP 2D6 i 3A4 są włączone w szlak metaboliczny odpowiedzialny za przemianę mniejszej części podanej dawki tiotropium.¹⁵

Ważną właściwością tiotropium jest fakt, że nawet w stężeniach większych niż lecznicze, nie hamuje ono aktywności izoenzymów CYP 1A1, 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 lub 3A w mikrosomach wątroby ludzkiej. Ta cecha minimalizuje ryzyko interakcji lekowych związanych z hamowaniem aktywności enzymów cytochromu P-450.^{16 17}

Eliminacja

Tiotropium charakteryzuje się stosunkowo długim efektywnym okresem półtrwania, który u pacjentów z POChP wynosi od 27 do 45 godzin. Całkowity klirens po podaniu dożylnym u młodych, zdrowych ochotników został ustalony na poziomie 880 ml/min.^{18 19}

Po podaniu dożylnym tiotropium jest wydalane głównie w postaci niezmienionej z moczem (74%). W przypadku podania wziewnego w postaci proszku do inhalacji u pacjentów z POChP w stanie stacjonarnym, jedynie około 7% (1,3 µg) niezmienionego leku wydala się z moczem w ciągu 24 godzin. Pozostała część dawki, głównie niewchłonięta w jelitach, wydala się z kałem.^{20 21}

Klirens nerkowy tiotropium jest większy od klirensu kreatyniny, co wskazuje na aktywne wydzielanie leku do moczu. Podczas długotrwałego, wziewnego stosowania tiotropium raz na dobę u pacjentów z POChP, stan stacjonarny farmakokinetyczny uzyskiwano po około 7 dniach, bez późniejszej kumulacji substancji.^{22 23}

Liniowość lub nieliniowość

Tiotropium wykazuje liniową farmakokinetykę w zakresie dawek terapeutycznych, niezależnie od stosowanej postaci farmaceutycznej (proszek do inhalacji, roztwór do inhalacji). Oznacza to, że zwiększenie dawki powoduje proporcjonalny wzrost stężenia leku w organizmie w zakresie dawek stosowanych klinicznie.^{24 25}

Farmakokinetyka w poszczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się zmniejszenie klirensu nerkowego tiotropium, zgodnie z fizjologicznymi zmianami zachodzącymi wraz z wiekiem. U pacjentów z POChP w wieku poniżej 65 lat klirens nerkowy tiotropium wynosi około 365 ml/min, podczas gdy u pacjentów z POChP w wieku 65 lat i powyżej zmniejsza się do około 271 ml/min. Jest to zjawisko typowe dla leków wydalanych głównie przez nerki.<sup data-drug="Acopair" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Zgodnie z oczekiwaniem, podobnie jak w przypadku innych leków wydalanych głównie przez nerki, zaawansowanie wieku pacjenta wiąże się ze zmniejszeniem klirensu nerkowego tiotropium (365 ml/min u pacjentów w wieku 26 <sup data-drug="Tiotropium Elpen" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Zgodnie z oczekiwaniem, podobnie jak w przypadku innych leków wydalanych głównie przez nerki, zaawansowany wiek pacjenta wiązał się ze zmniejszeniem klirensu nerkowego tiotropium (365 ml/min u pacjentów w wieku 65 lat z POChP).”>27

Co istotne, pomimo zmniejszenia klirensu nerkowego u osób starszych, nie obserwuje się odpowiedniego zwiększenia wartości AUC_0-6,ss (pole pod krzywą stężenia od czasu 0 do 6 godzin w stanie stacjonarnym) ani C_max,ss (maksymalne stężenie w stanie stacjonarnym). Oznacza to, że u pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczna modyfikacja dawkowania tiotropium.^{28 29}

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Wpływ zaburzeń czynności nerek na parametry farmakokinetyczne tiotropium był przedmiotem szczegółowych badań. Po podaniu tiotropium w postaci wziewnej raz na dobę do stanu stacjonarnego u pacjentów z POChP i łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny Clkr 50-80 ml/min) obserwowano nieznacznie zwiększone wartości AUC_0-6,ss (od 1,8 do 30% wyższe), przy podobnych wartościach C_max,ss w porównaniu do pacjentów z niezaburzoną czynnością nerek (Clkr >80 ml/min). ^{80 ml/min).”>30 80 ml/min).”>31}

U pacjentów z POChP z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (Clkr <50 ml/min) dożylne podanie tiotropium powodowało znacznie większe zwiększenie ekspozycji na lek – o 82% wyższe AUC_0-4,godz i o 52% wyższe C_max w porównaniu do pacjentów z POChP i niezaburzoną czynnością nerek. Wyniki te zostały potwierdzone również po podaniu suchego proszku do inhalacji.<sup data-drug="Ontipria" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z POChP z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (Clkr 32 <sup data-drug="Acopair" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z POChP z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek (Clkr 33

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Niewydolność wątroby nie ma znaczącego wpływu na właściwości farmakokinetyczne tiotropium. Jest to związane z faktem, że tiotropium jest wydalane przede wszystkim przez nerki (74% dawki u młodych, zdrowych ochotników) i ulega prostej, nieenzymatycznej reakcji hydrolizy estru z wytworzeniem farmakologicznie nieaktywnych produktów. Mechanizm eliminacji tiotropium sprawia, że zaburzenia czynności wątroby nie wpływają istotnie na farmakokinetykę tej substancji.^{34 35}

Różnice etniczne

Badania porównawcze wykazały istotne różnice etniczne w farmakokinetyce tiotropium. U pacjentów japońskich z POChP średnie stężenia tiotropium w osoczu 10 minut po podaniu wziewnym w stanie stacjonarnym były o 20% do 70% wyższe w porównaniu do pacjentów z POChP rasy kaukaskiej. Pomimo tej różnicy w ekspozycji, nie obserwowano wyższej śmiertelności ani zwiększonego ryzyka sercowego u pacjentów japońskich w porównaniu do pacjentów rasy kaukaskiej.^{36 37}

Dane farmakokinetyczne dla innych grup etnicznych i ras są obecnie niewystarczające do formułowania szczegółowych wniosków dotyczących różnic międzyrasowych w farmakokinetyce tiotropium.^{38 39}

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

Parametry farmakokinetyczne tiotropium nie wpływają bezpośrednio na jego właściwości farmakodynamiczne. Oznacza to, że nie ma prostej, bezpośredniej korelacji między stężeniem leku w osoczu a jego działaniem farmakologicznym. Jest to istotna właściwość, która może wpływać na interpretację związku między stężeniem tiotropium a efektami klinicznymi obserwowanymi podczas terapii.^{40 41}

^42
43
44