Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Tiotropium

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania tiotropium

Tiotropium jest substancją aktywną o działaniu przeciwcholinergicznym, stosowaną w leczeniu chorób obturacyjnych dróg oddechowych. Badania przedkliniczne dostarczają istotnych informacji na temat bezpieczeństwa tej substancji w kontekście jej farmakologii, toksyczności ostrej i przewlekłej oraz potencjalnego wpływu na reprodukcję.¹

Objawy związane z działaniem przeciwcholinergicznym

W badaniach farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa stosowania bromku tiotropiowego zaobserwowano szereg objawów typowych dla działania przeciwcholinergicznego. U zwierząt doświadczalnych obserwowano:^{2 3}

• Zmniejszenie łaknienia
• Zmniejszenie przyrostu masy ciała
• Suchość w jamie ustnej i nosie
• Zmniejszenie wydzielania płynu łzowego i śliny
• Rozszerzenie źrenic (mydriaza)
• Zwiększona częstość akcji serca (tachykardia)

⁴

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym, oprócz wyżej wymienionych objawów związanych z działaniem przeciwcholinergicznym, zaobserwowano dodatkowe istotne efekty:⁵

• W układzie oddechowym: łagodne podrażnienie dróg oddechowych u szczurów i myszy, przejawiające się:
  • Zapaleniem błony śluzowej nosa
  • Zmianami w nabłonku jamy nosowej
  • Zmianami w nabłonku krtani
• W układzie moczowo-płciowym u szczurów:
  • Zapalenie gruczołu krokowego
  • Złogi białkowe w pęcherzu moczowym
  • Kamica pęcherza moczowego

⁶

Wpływ na reprodukcję i rozwój

Badania toksycznego wpływu na reprodukcję dostarczyły następujących informacji:⁷

• Szkodliwy wpływ na przebieg ciąży, rozwój zarodka i płodu, poród lub rozwój pourodzeniowy mógł być wykazany wyłącznie po zastosowaniu dawek toksycznych dla matki
• Bromek tiotropium nie wykazywał działania teratogennego (uszkadzającego płód) ani u szczurów, ani u królików
• W badaniach wpływu na ogólną rozrodczość i płodność szczurów nie wykazano żadnego działania niepożądanego na:
  • Płodność
  • Cykle płciowe badanych rodziców
  • Potomstwo po żadnej z zastosowanych dawek leku

⁸

Bezpieczeństwo – narażenie terapeutyczne a toksyczność

Istotne z punktu widzenia bezpieczeństwa stosowania tiotropium są obserwacje dotyczące efektów przy różnych poziomach narażenia:⁹

Dopiero po miejscowym lub ogólnoustrojowym narażeniu pięciokrotnie przekraczającym ekspozycję po zastosowaniu dawek terapeutycznych obserwowano:

• Zmiany w układzie oddechowym (podrażnienie)
• Zmiany w układzie moczowo-płciowym (zapalenie gruczołu krokowego)
• Toksyczny wpływ na reprodukcję

¹⁰

Genotoksyczność i potencjał karcynogenny

Przeprowadzone badania genotoksyczności i potencjalnego działania rakotwórczego bromku tiotropiowego nie ujawniły występowania szczególnego zagrożenia dla ludzi.^{11 12}

Badania bezpieczeństwa z zastosowaniem kombinacji tiotropium + olodaterol

W przypadku produktu leczniczego Spiolto Respimat, zawierającego kombinację tiotropium z olodaterolem, przeprowadzono dodatkowe badania niekliniczne. W badaniach tych z zastosowaniem kombinacji tiotropium + olodaterol działanie toksyczne obserwowano jedynie w przypadku narażenia przekraczającego maksymalną ekspozycję u człowieka, co wskazuje na niewielkie znaczenie tych obserwacji w praktyce klinicznej.¹³

Dla składnika olodaterol przeprowadzono dodatkowo szczegółowe badania:

• Zwiększoną zapadalność na mięśniaka gładkiego krezki jajnika zaobserwowano u szczurów
• Zwiększoną zapadalność na mięśniaka macicy i mięsaka gładkokomórkowego zaobserwowano u myszy
• Te efekty są uważane za działanie niepożądane występujące u gryzoni po długotrwałej ekspozycji na wysokie dawki beta2-mimetyków
• Do dnia dzisiejszego nie powiązano beta2-mimetyków z występowaniem nowotworów u ludzi

¹⁴

W badaniach teratogenności olodaterolu: ^{2600 razy dawkę stosowaną u człowieka (AUC(0-24godz.)), tj. 5 mikrogramów), nie wystąpiły działania teratogenne.”>15}

• U szczurów, po podaniu wziewnym dawek 1054 mikrogramów/kg/dobę (tj. przewyższających >2600 razy dawkę stosowaną u człowieka (AUC(0-24godz.)), tj. 5 mikrogramów), nie wystąpiły działania teratogenne
• U ciężarnych białych królików nowozelandzkich podana wziewna dawka olodaterolu wynosząca 2489 mikrogramów/kg/dobę (około 7130-krotność ekspozycji u człowieka przy 5 mikrogramach na podstawie AUC(0–24godz.)) powodowała toksyczny wpływ na płód wynikający ze stymulacji beta-adrenergicznej; obejmowało to:
  • Nierówne skostnienie
  • Krótkie i/lub wygięte kości
  • Częściowo otwarte oczy
  • Rozszczep podniebienia
  • Zaburzenia sercowo-naczyniowe
• Nie wystąpiły istotne działania przy dawce wziewnej wynoszącej 974 mikrogramy/kg/dobę (około 1353-krotność dawki 5 mikrogramów na podstawie AUC(0–24godz.))

¹⁶