Właściwości farmakodynamiczne
Tiotropium

Właściwości farmakodynamiczne tiotropium – Mechanizm działania

Tiotropium, występujące w postaci bromku tiotropiowego jednowodnego (lub bezwodnego), jest długo działającym, wybiórczym antagonistą receptorów muskarynowych, w medycynie klinicznej określanym jako lek przeciwcholinergiczny. Poprzez wiązanie się z receptorami muskarynowymi w mięśniówce gładkiej oskrzeli, tiotropium hamuje cholinergiczne (zwężające oskrzela) działanie acetylocholiny wydzielanej na zakończeniach nerwów przywspółczulnych. Wykazuje ono podobne powinowactwo do poszczególnych podtypów receptora muskarynowego, od M₁ do M₅.¹

Tiotropium, działając jako kompetycyjny i odwracalny antagonista receptorów M₃ w drogach oddechowych, powoduje rozszerzenie oskrzeli. Działanie to jest zależne od dawki i utrzymuje się ponad 24 godziny. Długotrwały efekt terapeutyczny jest prawdopodobnie spowodowany bardzo powolną dysocjacją cząsteczki tiotropium od receptora M₃, przy czym okres połowicznej dysocjacji jest znacznie dłuższy w porównaniu z ipratropium.²

Jako lek przeciwcholinergiczny o strukturze N-czwartorzędowej, tiotropium stosowane wziewnie odznacza się wybiórczym, miejscowym działaniem na oskrzela. Stężenia terapeutyczne, przy których nie występują ogólnoustrojowe objawy działania przeciwcholinergicznego, mieszczą się w dopuszczalnym zakresie.³

Selektywność receptorowa

Rozszerzenie oskrzeli jest głównie wynikiem działania miejscowego (w drogach oddechowych), a nie ogólnoustrojowego. Dysocjacja tiotropium od receptora M₂ jest szybsza niż w przypadku receptora M₃, czego przejawem w czynnościowych badaniach in vitro była (kinetycznie zależna) selektywność podtypu receptora M₃ względem M₂.⁴

Duża siła działania i wolna dysocjacja od receptora M₃ znalazły swoje kliniczne odzwierciedlenie w postaci znaczącego i długotrwałego działania rozszerzającego oskrzela u pacjentów z POChP.⁵

Wpływ na elektrofizjologię serca

W badaniach dotyczących wpływu na odstęp QT z udziałem 53 zdrowych ochotników, tiotropium podawane w dawkach 18 µg oraz 54 µg (tj. dawka trzykrotnie większa od dawki terapeutycznej), przez 12 dni, nie powodowało znaczącego wydłużenia odstępu QT w zapisie EKG.⁶

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Zasadniczy program fazy klinicznej obejmował cztery roczne i dwa półroczne badania z randomizacją i podwójnie ślepą próbą, z udziałem 2663 pacjentów (1308 otrzymywało tiotropium). Program roczny obejmował dwa badania z kontrolą placebo i dwa z kontrolą aktywną (ipratropium). Dwa badania trwające 6 miesięcy przeprowadzono z kontrolą placebo i salmeterolu. W badaniach tych oceniano czynność płuc i istotne dla zdrowia wskaźniki, takie jak: duszność, występowanie zaostrzeń choroby i jakość życia związaną ze stanem zdrowia.⁷

Wpływ na czynność płuc

Zastosowanie tiotropium raz na dobę pozwalało uzyskać znaczącą poprawę czynności płuc (natężona objętość wydechowa pierwszosekundowa FEV₁ i natężona pojemność życiowa FVC) w ciągu 30 minut po podaniu pierwszej dawki. Działanie to utrzymywało się przez 24 godziny. Farmakodynamiczny stan stacjonarny uzyskiwano w ciągu jednego tygodnia, przy czym najsilniejsze działanie rozszerzające oskrzela obserwowano trzeciego dnia.⁸

Podanie tiotropium powodowało znaczącą poprawę porannych i wieczornych wyników pomiaru PEFR (szczytowy przepływ wydechowy), ustaloną na podstawie codziennych zapisów pacjenta. Działanie rozszerzające oskrzela tiotropium utrzymywało się przez okres jednego roku podawania leku, bez objawów tachyfilaksji.⁹

Badanie kliniczne z randomizacją, kontrolowane placebo przeprowadzone u 105 pacjentów z POChP wykazało, że, w porównaniu do placebo, działanie rozszerzające oskrzela utrzymywało się przez 24 godziny (okres pomiędzy kolejnymi dawkami), niezależnie od tego, czy lek był podany rano, czy wieczorem.¹⁰

Duszność, tolerancja wysiłku

Tiotropium wykazywało znaczącą poprawę u pacjentów z dusznością (jak oceniono z zastosowaniem Transition Dyspnoea Index). Poprawa ta utrzymywała się przez cały okres leczenia.¹¹

W dwóch badaniach klinicznych z randomizacją i podwójnie ślepą próbą, kontrolowanych placebo z udziałem 433 pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej postacią POChP badano stopień zmniejszenia uczucia duszności powysiłkowej. W badaniach tych wykazano, że przyjmowanie tiotropium przez 6 tygodni znacząco poprawiało ograniczony z powodu choroby czas tolerancji wysiłku. W czasie ergometrii rowerowej przy 75% maksymalnym obciążeniu osiągnięto wynik 19,7% (badanie A) i 28,3% (badanie B) w porównaniu do placebo.¹²

Jakość życia związana ze stanem zdrowia

W trwającym dziewięć miesięcy podwójnie ślepym badaniu klinicznym z randomizacją oraz kontrolą placebo z udziałem 492 pacjentów, tiotropium poprawiło jakość życia związaną ze stanem zdrowia, jak wykazano za pomocą kwestionariusza St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) na podstawie punktacji ogólnej. Odsetek pacjentów przyjmujących tiotropium, którzy uzyskali znaczącą poprawę w zakresie ogólnej punktacji SGRQ (to znaczy więcej niż 4 jednostki) wyniósł 10,9% w porównaniu z placebo (59,1% w grupie stosującej tiotropium w porównaniu z 48,2% w grupie placebo (p=0,029)). Średnia różnica między grupami wyniosła 4,19 jednostki (p=0,001; przedział ufności: 1,69-6,68).¹³

Poprawa poddomen w punktacji SGRQ wyniosła 8,19 jednostek dla poddomeny „objawy”, 3,91 jednostek dla poddomeny „aktywność” oraz 3,61 jednostek dla poddomeny „wpływ na życie codzienne”. Poprawa w każdej z wymienionych poddomen była znamienna statystycznie.¹⁴

Zaostrzenia POChP

W badaniu klinicznym z randomizacją i podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, z udziałem 1829 pacjentów z umiarkowaną do bardzo ciężkiej postacią POChP wykazano, że tiotropium statystycznie znamiennie zmniejsza odsetek pacjentów, u których wystąpiły zaostrzenia POChP (32,2% do 27,8%) oraz statystycznie znamiennie zmniejsza liczbę zaostrzeń do 19% (1,05 do 0,85 zdarzeń w przeliczeniu na pacjenta na rok stosowania produktu leczniczego). Ponadto, 7% pacjentów przyjmujących tiotropium i 9,5% pacjentów z grupy placebo było hospitalizowanych z powodu zaostrzeń POChP (p=0,056). Liczba hospitalizacji z powodu POChP zmniejszyła się o 30% (0,25 do 0,18 zdarzeń w przeliczeniu na pacjenta na rok stosowania produktu leczniczego).¹⁵

Porównanie z salmeterolem

Roczne randomizowane podwójnie zaślepione i podwójnie maskowane, prowadzone w równoległych grupach badanie porównało wpływ leczenia tiotropium w dawce 18 mikrogramów raz na dobę do wpływu leczenia salmeterolem 50 mikrogramów HFA pMDI dwa razy na dobę na częstość występowania umiarkowanych i ciężkich zaostrzeń u 7376 pacjentów z POChP i zaostrzeniami przebytymi w okresie ostatniego roku.¹⁶

<sup data-drug="Acopair" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Tabela 1: Zestawienie punktów końcowych zaostrzeń Punkt końcowy Tiotropium 18 mikrogramów N = 3707 Salmeterol 50 mikrogramów (HFA pMDI) N = 3669 Współczynnik (95% CI) Wartość p Czas [dni] do pierwszego zaostrzenia† 187 145 0,83 (0,77 – 0,90) <0,001 Czas do pierwszego ciężkiego zaostrzenia (hospitalizacja)§ – – 0,72 (0,61 – 0,85) <0,001 Pacjenci, u których wystąpiło ≥1 zaostrzenie, n (%) 1277 (34,4) 1414 (38,5) 0,90 (0,85 – 0,95) <0,001 Pacjenci, u których wystąpiło ≥1 ciężkie zaostrzenie (hospitalizacja), n (%) 262 (7,1) 336 (9,2) 0,77 (0,66 – 0,89) 17

W porównaniu do salmeterolu, tiotropium spowodował wydłużenie czasu do pierwszego zaostrzenia (187 dni w porównaniu do 145 dni) i zmniejszenie ryzyka o 17% (współczynnik ryzyka 0,83; 95% przedział ufności [CI], 0,77 do 0,90; P<0,001). Tiotropium spowodował również wydłużenie czasu do pierwszego ciężkiego zaostrzenia (hospitalizacja) (współczynnik ryzyka 0,72; 95% CI, 0,61 do 0,85; P<0,001).<sup data-drug="Gartior" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W porównaniu do salmeterolu, tiotropium spowodowało wydłużenie czasu do pierwszego zaostrzenia (187 dni w porównaniu do 145 dni) i zmniejszenie ryzyka o 17% (współczynnik ryzyka 0,83; 95% przedział ufności [CI], 0,77 do 0,90; P<0,001). Tiotropium spowodowało również wydłużenie czasu do pierwszego ciężkiego zaostrzenia (hospitalizacja) (współczynnik ryzyka 0,72; 95% CI, 0,61 do 0,85; P18

Długoterminowe badania kliniczne

Badanie czteroletnie

W trwającym cztery lata podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym z randomizacją oraz kontrolą placebo z udziałem 5993 pacjentów (3006 pacjentów otrzymywało placebo, a 2987 otrzymywało tiotropium), poprawa FEV₁ w wyniku stosowania tiotropium, w porównaniu do placebo, utrzymywała się przez czteroletni okres obserwacji. W grupie pacjentów leczonych tiotropium, w porównaniu do grupy placebo, odnotowano wyższy odsetek pacjentów, którzy ukończyli co najmniej 45-miesięczny okres leczenia (63,8% w porównaniu do 55,4%, p<0,001). Roczne tempo spadku FEV₁ było porównywalne dla tiotropium oraz placebo.<sup data-drug="Acopair" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W trwającym cztery lata podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym z randomizacją oraz kontrolą placebo z udziałem 5993 pacjentów (3006 pacjentów otrzymywało placebo, a 2987 otrzymywało tiotropium), poprawa FEV1 w wyniku stosowania tiotropium, w porównaniu do placebo, utrzymywała się przez czteroletni okres obserwacji. W grupie pacjentów leczonych tiotropium, w porównaniu do grupy placebo, odnotowano wyższy odsetek pacjentów, którzy ukończyli co najmniej 45-miesięczny okres leczenia (63,8% w porównaniu do 55,4%, p19

Podczas leczenia ryzyko zgonu zostało zmniejszone o 16%. Częstość występowania przypadków zgonu wynosiła 4,79 na 100 pacjentów na rok w grupie placebo w porównaniu z 4,10 na 100 pacjentów na rok w grupie tiotropium (hazard względny HR tiotropium/placebo wyniósł 0,84, 95% CI = 0,73, 0,97). Leczenie tiotropium zmniejszyło ryzyko niewydolności oddechowej (jak odnotowano na podstawie zgłaszanych działań niepożądanych) o 19% (2,09 w porównaniu do 1,68 przypadków na 100 pacjentów na rok, ryzyko względne tiotropium/placebo wyniosło 0,81, 95% CI = 0,65, 0,999).²⁰

Porównanie formulacji tiotropium

Długoterminowe, aktywnie kontrolowane badanie kliniczne przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją i okresem obserwacji do 3 lat, zostało dokonane celem porównania skuteczności i bezpieczeństwa tiotropium proszku do inhalacji oraz tiotropium roztworu do inhalacji (5694 pacjentów otrzymujących tiotropium proszek do inhalacji, 5711 pacjentów otrzymujących tiotropium roztwór do inhalacji). Pierwszorzędowymi punktami końcowymi były czas do pierwszego zaostrzenia POChP, czas do zgonu z jakiejkolwiek przyczyny oraz w badaniu cząstkowym (906 pacjentów) najniższa wartość FEV₁ (przed podaniem).²¹

Czas do pierwszego zaostrzenia POChP był liczbowo podobny zarówno dla tiotropium proszku do inhalacji jak i tiotropium roztworu do inhalacji (wskaźnik ryzyka (tiotropium proszek do inhalacji / tiotropium roztwór do inhalacji) 1,02 przy 95% CI: 0,97 do 1,08). Mediana dla liczby dni do pierwszego zaostrzenia POChP wynosiła 719 dni dla tiotropium proszku do inhalacji i 719 dla tiotropium roztworu do inhalacji.²²

Działanie rozkurczające oskrzela tiotropium proszku do inhalacji utrzymywało się w ciągu 120 tygodni i było podobne do tiotropium roztworu do inhalacji. Średnia różnica wartości FEV₁ pomiędzy tiotropium proszkiem do inhalacji a tiotropium roztworem do inhalacji wynosiła -0,010 l (95% CI: 0,018 do 0,038 l).²³

W prowadzonym po dopuszczeniu do obrotu badaniu, porównującym tiotropium proszek do inhalacji i tiotropium roztwór do inhalacji, śmiertelność z jakiejkolwiek przyczyny (łącznie z obserwacją statusu życiowego) była podobna dla tiotropium proszku do inhalacji i tiotropium roztworu do inhalacji (iloraz ryzyka (tiotropium proszek do inhalacji / tiotropium roztwór do inhalacji) 1,04 z 95% CI: 0,91 do 1,19).²⁴

Tiotropium w terapii skojarzonej

Tiotropium z olodaterolem

W preparacie Spiolto Respimat tiotropium występuje w połączeniu z olodaterolem (LAMA/LABA), zapewniając addytywne rozszerzenie oskrzeli dzięki odmiennym mechanizmom działania. Ponieważ receptory muskarynowe przeważają w centralnych drogach oddechowych, a beta2-adrenoceptory wykazują wyższy poziom ekspresji w obwodowych drogach oddechowych, kombinacja tiotropium i olodaterolu powinna zapewniać optymalne rozszerzenie oskrzeli we wszystkich obszarach płuc.²⁵

Olodaterol, stanowiący drugi składnik preparatu Spiolto Respimat, jest długo działającym agonistą receptorów beta2-adrenergicznych (LABA) o szybkim początku działania i czasie działania wynoszącym co najmniej 24 godziny. Działa on farmakologicznie poprzez wiązanie i aktywację receptorów beta2-adrenergicznych w drogach oddechowych, powodując stymulację wewnątrzkomórkowej cyklazy adenylowej i podwyższenie stężenia cAMP, co wywołuje rozszerzenie oskrzeli.²⁶

W trwających 52 tygodnie badaniach produkt Spiolto Respimat stosowany raz na dobę rano powodował widoczną poprawę czynności płuc w ciągu 5 minut od podania pierwszej dawki w porównaniu z tiotropium w dawce 5 mikrogramów (średni wzrost wartości FEV₁ wynosił 0,137 l dla produktu Spiolto Respimat w porównaniu z 0,058 l dla tiotropium w dawce 5 mikrogramów (p < 0,0001) oraz 0,125 l dla olodaterolu w dawce 5 mikrogramów (p = 0,16)).<sup data-drug="Spiolto Respimat" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W trwających 52 tygodnie badaniach produkt Spiolto Respimat stosowany raz na dobę rano powodował widoczną poprawę czynności płuc w ciągu 5 minut od podania pierwszej dawki w porównaniu z tiotropium w dawce 5 mikrogramów (średni wzrost wartości FEV1 wynosił 0,137 l dla produktu Spiolto Respimat w porównaniu z 0,058 l dla tiotropium w dawce 5 mikrogramów (p 27

Spiolto Respimat powodował również istotną poprawę w zakresie duszności (mierzonej za pomocą skali TDI), zmniejszenie częstości korzystania z leków doraźnych oraz poprawę jakości życia związanej ze zdrowiem, mierzonej za pomocą kwestionariusza St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ).²⁸

Dzieci i młodzież

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań tiotropium we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w POChP oraz mukowiscydozie.²⁹