Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności
Takrolimus

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania takrolimusu

Takrolimus jest silnym lekiem immunosupresyjnym stosowanym głównie w zapobieganiu odrzucania przeszczepów narządowych oraz w leczeniu niektórych chorób dermatologicznych. Ze względu na profil farmakologiczny wymaga szczególnej uwagi lekarza w zakresie monitorowania pacjenta oraz potencjalnych zagrożeń związanych z jego stosowaniem. Poniższe informacje stanowią zbiór najważniejszych ostrzeżeń i środków ostrożności dotyczących stosowania takrolimusu.

Potencjalne błędy w stosowaniu leku

Obserwowano przypadki błędnego stosowania takrolimusu, w tym nieumyślną, niezamierzoną lub nienadzorowaną przez lekarza zamianę produktu leczniczego zawierającego takrolimus o natychmiastowym uwalnianiu na produkt o przedłużonym uwalnianiu lub odwrotnie. Takie zmiany prowadziły do ciężkich działań niepożądanych, w tym odrzucania przeszczepionego narządu lub innych efektów będących skutkiem zmniejszonej lub zwiększonej ekspozycji na takrolimus. Pacjent powinien otrzymywać jeden konkretny produkt zawierający takrolimus, zgodnie z odpowiadającym mu dobowym schematem dawkowania. Zmiana produktu lub schematu dawkowania powinna odbywać się wyłącznie pod wnikliwym nadzorem specjalisty transplantologa.^{1 2}

Monitorowanie pacjenta

W początkowym okresie po przeszczepieniu narządu należy rutynowo kontrolować następujące parametry:

• ciśnienie tętnicze krwi
• EKG
• stan neurologiczny i wzrok
• stężenie glukozy na czczo we krwi
• elektrolity (zwłaszcza potas)
• próby czynnościowe wątroby i nerek
• parametry hematologiczne
• parametry krzepnięcia krwi
• oznaczenia stężenia białka w osoczu

^{3 4}

W przypadku zaobserwowania klinicznie istotnych zmian w monitorowanych parametrach, należy rozważyć modyfikację leczenia immunosupresyjnego.^{5 6}

Interakcje z innymi lekami

Leczenie takrolimusem wymaga szczególnej uwagi ze względu na ryzyko istotnych klinicznie interakcji z innymi lekami.

Inhibitory i induktory CYP3A4

Jeżeli jednocześnie z takrolimusem przyjmuje się substancje, które mogą wywoływać interakcje, zwłaszcza silne inhibitory izoenzymu CYP3A4 (takie jak telaprewir, boceprewir, rytonawir, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, telitromycyna lub klarytromycyna) lub induktory CYP3A4 (takie jak ryfampicyna, ryfabutyna), należy monitorować stężenie takrolimusu we krwi, aby w razie konieczności dostosować jego dawkę i utrzymać podobną ogólnoustrojową ekspozycję.^{7 8}

Zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 z takrolimusem. Jeśli nie można tego uniknąć, należy często monitorować stężenia takrolimusu we krwi, zaczynając od pierwszych kilku dni jednoczesnego podawania, pod nadzorem specjalisty transplantologa. Konieczne może być dostosowanie dawki takrolimusu w celu utrzymania odpowiedniej ekspozycji na lek.^{9 10}

Jednoczesne stosowanie takrolimusu z induktorami CYP3A4 może zmniejszać stężenia takrolimusu we krwi, potencjalnie zwiększając ryzyko odrzucania przeszczepu. Również w tym przypadku należy ściśle monitorować stężenia takrolimusu we krwi i dostosować dawkowanie.¹¹

P-glikoproteina

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania takrolimusu z lekami hamującymi glikoproteinę P, ponieważ może wystąpić zwiększenie stężenia takrolimusu. W takich przypadkach należy ściśle monitorować stężenie takrolimusu we krwi pełnej oraz stan kliniczny pacjenta. Może być wymagane dostosowanie dawki takrolimusu.^{12 13}

Preparaty ziołowe

Podczas leczenia takrolimusem należy unikać preparatów roślinnych zawierających ziele dziurawca (Hypericum perforatum) lub innych preparatów ziołowych ze względu na ryzyko interakcji, które mogą zmniejszać stężenie takrolimusu we krwi oraz jego skuteczność kliniczną lub zwiększać stężenie takrolimusu we krwi i związane z tym ryzyko toksycznego działania takrolimusu.^{14 15}

Inne istotne interakcje

Należy unikać:

• Leczenia skojarzonego cyklosporyną i takrolimusem¹⁶
• Przyjmowania dużych dawek potasu lub leków moczopędnych oszczędzających potas¹⁷
• Jednoczesnego stosowania takrolimusu z niektórymi lekami o znanym działaniu nefrotoksycznym lub neurotoksycznym^{18 19}

Szczepienia

Leki immunosupresyjne mogą wpływać na odpowiedź na szczepionki, a szczepienia w trakcie leczenia takrolimusem mogą być mniej skuteczne. Należy unikać stosowania szczepionek zawierających żywe, atenuowane drobnoustroje.^{20 21}

Zaburzenia żołądka i jelit

U pacjentów leczonych takrolimusem obserwowano przypadki perforacji przewodu pokarmowego. Jest to istotne z medycznego punktu widzenia zdarzenie, które może prowadzić do zagrożenia życia lub ciężkiego stanu pacjenta. Dlatego niezwłocznie po wystąpieniu podejrzewanych objawów przedmiotowych lub podmiotowych perforacji należy rozważyć zastosowanie właściwego leczenia.^{22 23}

Stężenie takrolimusu we krwi może znacząco zmieniać się podczas biegunki, dlatego w razie jej wystąpienia należy dodatkowo kontrolować stężenie leku.^{24 25}

Zaburzenia serca

W rzadkich przypadkach obserwowano przerost komór lub przerost przegrody serca, określane w raportach jako kardiomiopatie. W większości przypadków zmiany te były odwracalne i występowały głównie u pacjentów, u których minimalne stężenia takrolimusu we krwi znacznie przekraczały zalecane wartości maksymalne.^{26 27}

Do czynników zwiększających ryzyko tych stanów klinicznych należą:

• Stwierdzona wcześniej choroba serca
• Stosowanie kortykosteroidów
• Nadciśnienie tętnicze
• Zaburzenia czynności nerek lub wątroby
• Zakażenia
• Zatrzymanie płynów w ustroju i obrzęki

^{28 29}

Pacjenci należący do grupy wysokiego ryzyka, zwłaszcza małe dzieci i osoby leczone dużymi dawkami leków immunosupresyjnych, powinni być monitorowani za pomocą takich metod jak echokardiografia lub EKG przed i po przeszczepieniu narządu (np. początkowo po trzech miesiącach, a następnie po 9 do 12 miesięcy).^{30 31}

Takrolimus może wydłużać odstęp QT i może wywoływać zaburzenia rytmu serca typu torsade de pointes. Należy zachować ostrożność u pacjentów z czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT, w tym:

• U pacjentów z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie (również rodzinnym)
• Z zastoinową niewydolnością serca
• Z bradyarytmią
• Z zaburzeniami elektrolitowymi
• Z rozpoznanym albo podejrzewanym zespołem wrodzonego lub nabytego wydłużenia odstępu QT
• U pacjentów przyjmujących jednocześnie leki wydłużające odstęp QT, wywołujące zaburzenia elektrolitowe lub zwiększające ekspozycję na takrolimus

^{32 33}

Zaburzenia limfoproliferacyjne i nowotwory złośliwe

U pacjentów leczonych takrolimusem opisywano występowanie zaburzeń limfoproliferacyjnych związanych z wirusem Epsteina-Barr (EBV).^{34 35}

Ryzyko rozwoju zaburzeń limfoproliferacyjnych jest zwiększone szczególnie w następujących przypadkach:

• U pacjentów, którym zmieniono leczenie na takrolimus i jednocześnie otrzymują leki przeciwlimfocytarne³⁶
• U bardzo małych dzieci (<2 lat), u których nie stwierdzono przeciwciał przeciwko antygenowi kapsydu wirusa EBV (EBV-VCA)<sup data-drug="Cidimus" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="U bardzo małych dzieci (37 ³⁸

Dlatego w tych grupach pacjentów przed rozpoczęciem leczenia takrolimusem należy wykonać badania serologiczne na obecność EBV-VCA. Podczas leczenia zaleca się staranne monitorowanie metodą łańcuchowej reakcji polimerazy EBV-PCR.^{39 40}

Dodatni wynik badania EBV-PCR może utrzymywać się przez wiele miesięcy i sam w sobie nie świadczy o występowaniu choroby limfoproliferacyjnej lub chłoniaka.^{41 42}

Ze względu na potencjalne ryzyko złośliwych zmian skórnych należy ograniczyć ekspozycję na światło słoneczne i promieniowanie UV przez noszenie odzieży ochronnej i stosowanie filtrów przeciwsłonecznych o dużym współczynniku ochrony.^{43 44}

Podobnie jak w przypadku innych silnych związków immunosupresyjnych, nieznane jest ryzyko wtórnych nowotworów.^{45 46}

Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii

U pacjentów leczonych takrolimusem opisywano rozwój zespołu tylnej odwracalnej encefalopatii (ang. posterior reversible encephalopathy syndrome – PRES). Jeśli u pacjentów przyjmujących takrolimus wystąpią objawy wskazujące na PRES, takie jak ból głowy, zaburzenia stanu psychicznego, drgawki i zaburzenia widzenia, należy wykonać badanie obrazowe (np. przy użyciu rezonansu magnetycznego, MRI).^{47 48}

Jeżeli rozpoznano PRES, zaleca się utrzymanie prawidłowego ciśnienia tętniczego i natychmiastowe przerwanie ogólnoustrojowego stosowania takrolimusu. Większość pacjentów całkowicie powraca do zdrowia po wdrożeniu właściwego postępowania.^{49 50}

Zaburzenia oka

U pacjentów leczonych takrolimusem zgłaszano zaburzenia oka, czasem prowadzące do utraty wzroku. W niektórych przypadkach rozwiązaniem była zamiana na alternatywną immunosupresję. Pacjentów należy poinformować, aby zgłaszali zmiany w ostrości wzroku, zmiany w widzeniu kolorów, niewyraźne widzenie lub ubytki w polu widzenia. W takich przypadkach zaleca się szybką ocenę stanu pacjenta i w razie potrzeby skierowanie go do okulisty.^{51 52}

Zakażenia, w tym zakażenia oportunistyczne

U pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi, w tym takrolimusem, zwiększa się ryzyko zakażeń, w tym zakażeń oportunistycznych (bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych i pierwotniakowych), takich jak:

• Nefropatia związana z zakażeniem wirusem BK
• Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia związana z zakażeniem wirusem JC (PML)
• Zakażenia wirusem zapalenia wątroby (reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B i C oraz nowe zakażenie, a także wirusowe zapalenie wątroby typu E, które może przerodzić się w zapalenie przewlekłe)

^{53 54}

Zakażenia te często wynikają z dużego całkowitego obciążenia immunosupresyjnego i mogą prowadzić do ciężkich lub śmiertelnych stanów, w tym do odrzucania przeszczepu. Lekarz powinien uwzględnić te choroby w diagnostyce różnicowej u pacjentów z pogarszającą się czynnością wątroby lub nerek lub objawami neurologicznymi. Zapobieganie i leczenie należy prowadzić zgodnie z odpowiednimi wytycznymi klinicznymi.^{55 56}

Wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa

U pacjentów leczonych takrolimusem notowano przypadki wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (ang. PRCA, pure red cell aplasia). U wszystkich pacjentów stwierdzono czynniki ryzyka dla PRCA, takie jak zakażenie parwowirusem B19, choroba podstawowa lub stosowane jednocześnie leki związane z rozwojem PRCA.^{57 58}

Ostrzeżenia dotyczące stosowania miejscowego takrolimusu

W przypadku stosowania maści zawierającej takrolimus (np. Dermitopic) obowiązują dodatkowe ostrzeżenia:

• Należy ograniczać narażanie skóry na działanie promieniowania słonecznego oraz unikać promieniowania ultrafioletowego (solarium, leczenie UVB lub UVA w skojarzeniu z psoralenami)⁵⁹
• Nie należy stosować maści na zmienioną chorobowo powierzchnię skóry, jeżeli uważa się, że mogą to być zmiany nowotworowe lub przednowotworowe⁶⁰
• Nie zaleca się stosowania maści u pacjentów z wadą bariery skórnej, taką jak zespół Nethertona, rybia łuska blaszkowata, uogólniona erytrodermia, ropne zgorzelinowe zapalenie skóry lub skórna choroba przeszczep przeciw gospodarzowi⁶¹
• Maści nie należy stosować u pacjentów z wrodzonym lub nabytym upośledzeniem odporności ani u pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi⁶²
• Należy zachować ostrożność podczas długotrwałego stosowania produktu u pacjentów z rozległymi zmianami chorobowymi skóry, zwłaszcza u dzieci⁶³

Substancje pomocnicze

Produkty zawierające takrolimus zawierają różne substancje pomocnicze, na które należy zwrócić uwagę:

• Laktoza – produkty nie powinny być stosowane u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy^{64 65}
• Barwniki azowe – mogą powodować reakcje alergiczne^{66 67}
• Lecytyna sojowa – u pacjentów z nadwrażliwością na orzeszki ziemne lub soję należy ocenić stosunek ryzyka i nasilenia reakcji nadwrażliwości do korzyści z zastosowania produktu⁶⁸

Nefrotoksyczność takrolimusu

Takrolimus może powodować zaburzenia czynności nerek u pacjentów po przeszczepieniu. Ostra niewydolność nerek bez aktywnej interwencji może prowadzić do przewlekłej niewydolności nerek.^{69 70}

Należy ściśle monitorować pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ponieważ może być konieczne zmniejszenie dawki takrolimusu. Ryzyko nefrotoksyczności może się zwiększyć w przypadku jednoczesnego podawania takrolimusu z lekami wywołującymi nefrotoksyczność.^{71 72}

Należy unikać jednoczesnego stosowania takrolimusu z lekami o znanym działaniu nefrotoksycznym. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, należy ściśle monitorować najmniejsze skuteczne stężenie takrolimusu we krwi oraz czynność nerek i rozważyć zmniejszenie dawki w przypadku wystąpienia nefrotoksyczności.^{73 74}

Mikroangiopatia zakrzepowa

U pacjentów leczonych takrolimusem może wystąpić mikroangiopatia zakrzepowa (ang. Thrombotic Microangiopathy, TMA), w tym zespół hemolityczno-mocznicowy (ang. Haemolytic Uraemic Syndrome, HUS) i zakrzepowa plamica małopłytkowa (ang. Thrombotic Thrombocytopaenic Purpura, TTP).^{75 76}

Rozpoznanie TMA należy rozważyć u pacjentów z:

• Niedokrwistością hemolityczną
• Małopłytkowością
• Zmęczeniem
• Zmiennymi objawami neurologicznymi
• Zaburzeniami czynności nerek
• Gorączką

^{77 78}

W przypadku rozpoznania TMA konieczne jest podjęcie natychmiastowego leczenia, a także należy rozważyć przerwanie leczenia takrolimusem.^{79 80}

Jednoczesne podawanie takrolimusu z inhibitorem mTOR (np. sirolimusem, ewerolimusem) może zwiększyć ryzyko wystąpienia mikroangiopatii zakrzepowej.^{81 82}