Interakcje
Takrolimus

Interakcje takrolimusu z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Takrolimus jest substancją intensywnie metabolizowaną przez izoenzym wątrobowy CYP3A4. Istnieją również dowody na żołądkowo-jelitowy metabolizm z udziałem CYP3A4 w ścianie jelita. Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych lub preparatów ziołowych o znanym wpływie hamującym lub pobudzającym CYP3A4 może wpływać na metabolizm takrolimusu, odpowiednio zwiększając lub zmniejszając jego stężenie we krwi.¹

W przypadku jednoczesnego stosowania jakichkolwiek substancji, które mogą zmieniać procesy metaboliczne przebiegające z udziałem CYP3A4, stanowczo zaleca się ścisłe kontrolowanie stężenia takrolimusu we krwi, a także wydłużenia odstępu QT (badanie EKG) oraz czynności nerek i występowania działań niepożądanych. Konieczne może okazać się przerwanie stosowania lub odpowiednie dostosowanie dawki takrolimusu w celu utrzymania stałej ekspozycji na lek.^{2 3}

Inhibitory metabolizmu takrolimusu

W warunkach klinicznych wykazano, że wymienione niżej substancje zwiększają stężenie takrolimusu we krwi. Silne interakcje obserwowano z lekami przeciwgrzybiczymi, takimi jak ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, worykonazol i izawukonazol, antybiotykiem makrolidowym erytromycyną, inhibitorami proteazy HIV (np. rytonawir, nelfinawir, sakwinawir), inhibitorami proteazy HCV (np. telaprewir, boceprewir oraz połączenie ombitaswiru i parytaprewiru z rytonawirem, stosowane w skojarzeniu z dazabuwirem i bez niego) lub przeciwwirusowym letermowirem działającym na wirusa cytomegalii (CMV), zwiększającym farmakokinetykę kobicystatem oraz inhibitorami kinazy tyrozynowej – nilotynibem i imatynibem.^{4 5}

Jednoczesne stosowanie tych substancji może wymagać zmniejszenia dawek takrolimusu u niemal wszystkich pacjentów. Badania farmakokinetyczne wykazały, że zwiększenie stężenia takrolimusu we krwi jest wynikiem głównie zwiększenia jego biodostępności na skutek hamowania metabolizmu w przewodzie pokarmowym. Mniejszy jest wpływ na klirens wątrobowy.⁶

Słabsze interakcje obserwowano z klotrimazolem, klarytromycyną, josamycyną, nifedypiną, nikardypiną, diltiazemem, werapamilem, amiodaronem, danazolem, etynyloestradiolem, omeprazolem, nefazodonem i (chińskimi) produktami leczniczymi zawierającymi ekstrakt z cytryńca chińskiego (Schisandra sphenanthera).⁷

Wykazano, że w warunkach in vitro następujące substancje mogą hamować metabolizm takrolimusu: bromokryptyna, kortyzon, dapson, ergotamina, gestoden, lidokaina, mefenytoina, mikonazol, midazolam, nilwadypina, noretysteron, chinidyna, tamoksyfen, troleandomycyna.⁸

Donoszono, że sok grejpfrutowy zwiększa stężenie takrolimusu we krwi i dlatego należy unikać jego spożywania.^{9 10}

Lanzoprazol i cyklosporyna mogą zwiększyć stężenie takrolimusu w pełnej krwi przez hamowanie jego metabolizmu z udziałem izoenzymu CYP3A4.¹¹

Kannabidiol jako inhibitor P-gp

Istnieją doniesienia o zwiększonym stężeniu takrolimusu we krwi podczas jednoczesnego stosowania takrolimusu z kannabidiolem. Może to być spowodowane hamowaniem jelitowej glikoproteiny P, co prowadzi do zwiększenia biodostępności takrolimusu.¹²

Takrolimus i kannabidiol należy podawać jednocześnie z zachowaniem ostrożności, ściśle monitorując działania niepożądane. Należy monitorować stężenia maksymalne takrolimusu we krwi pełnej i w razie potrzeby dostosować dawkę takrolimusu.¹³

Inne interakcje powodujące zwiększenie stężenia takrolimusu

Takrolimus w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza. Należy uwzględnić możliwość interakcji z innymi produktami leczniczymi o znanym, dużym powinowactwie do białek osocza (tj. NLPZ, doustne leki przeciwzakrzepowe lub doustne leki przeciwcukrzycowe).¹⁴

Inne potencjalne interakcje, które mogą zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na takrolimus, dotyczą leków prokinetycznych (takich jak metoklopramid), cymetydyny i leków zawierających wodorotlenek magnezu i wodorotlenek glinu.^{15 16}

Induktory metabolizmu takrolimusu

W warunkach klinicznych wykazano, że wymienione niżej substancje zmniejszają stężenie takrolimusu we krwi. Silne interakcje obserwowano z ryfampicyną, fenytoiną lub zielem dziurawca (Hypericum perforatum), dlatego ich stosowanie może wymagać zwiększenia dawek takrolimusu u niemal wszystkich pacjentów.¹⁷

Kluczowe interakcje obserwowano również z fenobarbitalem.¹⁸ Wykazano, że kortykosteroidy w dawkach podtrzymujących zmniejszają stężenia takrolimusu we krwi.¹⁹

Duże dawki prednizolonu lub metyloprednizolonu, stosowane w leczeniu ostrego odrzucenia przeszczepu, mogą zwiększać lub zmniejszać stężenie takrolimusu we krwi.²⁰

Karbamazepina, metamizol i izoniazyd mogą zmniejszać stężenia takrolimusu we krwi.²¹

Jednoczesne podawanie takrolimusu i metamizolu, który jest induktorem enzymów metabolizujących, w tym CYP2B6 i CYP3A4, może zmniejszyć stężenie takrolimusu w osoczu i ograniczyć jego skuteczność kliniczną. Dlatego zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania metamizolu i takrolimusu; w stosownych przypadkach należy monitorować odpowiedź kliniczną i (lub) stężenie leku.²²

Wpływ takrolimusu na metabolizm innych leków

Takrolimus jest znanym inhibitorem CYP3A4, dlatego jednoczesne stosowanie takrolimusu i produktów leczniczych metabolizowanych przez CYP3A4 może wpływać na metabolizm tych produktów leczniczych.²³

Okres półtrwania cyklosporyny wydłuża się w przypadku jednoczesnego podawania takrolimusu. Ponadto może wystąpić synergistyczne (lub addycyjne) działanie nefrotoksyczne. Ze względu na to nie zaleca się podawania cyklosporyny w skojarzeniu z takrolimusem i należy również zachować ostrożność podczas podawania takrolimusu pacjentom, którzy wcześniej otrzymywali cyklosporynę.²⁴

Wykazano, że takrolimus zwiększa stężenie fenytoiny we krwi.²⁵

Ponieważ takrolimus może zmniejszać klirens środków antykoncepcyjnych zawierających steroidy, zwiększając narażenie na hormony, należy zachować szczególną ostrożność w podejmowaniu decyzji o wyborze metody zapobiegania ciąży.²⁶

Wiedza o interakcji takrolimusu ze statynami jest ograniczona. Dostępne dane sugerują, że farmakokinetyka statyn pozostaje w znacznym stopniu niezmieniona przez jednoczesne stosowanie takrolimusu.²⁷

Badania na zwierzętach wykazały, że takrolimus może zmniejszać klirens i wydłużać okres półtrwania fenobarbitalu i fenazonu.²⁸

Interakcje z kwasem mykofenolowym

W leczeniu skojarzonym należy zachować ostrożność w przypadku zamiany cyklosporyny, która zaburza krążenie jelitowo-wątrobowe kwasu mykofenolowego, na takrolimus, który jest pozbawiony tego działania, ponieważ może to spowodować zmiany w ekspozycji na kwas mykofenolowy. Leki wpływające na cykl jelitowo-wątrobowy kwasu mykofenolowego mogą zmniejszać stężenie kwasu mykofenolowego w osoczu i jego skuteczność. W przypadku zamiany cyklosporyny na takrolimus lub odwrotnie, właściwe może być monitorowanie stężenia kwasu mykofenolowego.²⁹

Interakcje prowadzące do niekorzystnych skutków klinicznych

Jednoczesne stosowanie takrolimusu z produktami leczniczymi o znanym działaniu nefrotoksycznym lub neurotoksycznym (np. aminoglikozydami, inhibitorami gyrazy, wankomycyną, sulfametoksazolem z trimetoprymem, NLPZ, gancyklowirem i acyklowirem) może nasilać to działanie.³⁰

Nasilone działanie nefrotoksyczne obserwowano po podaniu amfoterycyny B i ibuprofenu w skojarzeniu z takrolimusem.³¹

Ponieważ leczenie takrolimusem może się wiązać z wystąpieniem hiperkaliemii lub nasileniem istniejącej wcześniej hiperkaliemii, należy unikać przyjmowania dużych dawek potasu lub stosowania leków moczopędnych oszczędzających potas (np. amilorydu, triamterenu lub spironolaktonu).^{32 33}

Leki immunosupresyjne mogą zmieniać odpowiedź na szczepionki, a szczepienia wykonywane podczas leczenia takrolimusem mogą być mniej skuteczne. Należy unikać stosowania szczepionek zawierających żywe, atenuowane drobnoustroje.³⁴

Takrolimus stosowany miejscowo – interakcje

W przypadku takrolimusu w postaci maści (Dermitopic) nie przeprowadzono typowych badań dotyczących interakcji. Takrolimus nie ulega metabolizmowi w skórze ludzkiej, co wskazuje, że nie ma możliwości wystąpienia przezskórnych interakcji, które mogłyby wpływać na metabolizm takrolimusu.³⁵

Działanie ogólnoustrojowe po miejscowym zastosowaniu maści zawierającej takrolimus jest niewielkie (< 1,0 ng/ml) i jest mało prawdopodobne, aby podlegało wpływom innych stosowanych równocześnie substancji o znanym działaniu hamującym na CYP3A4. Jednak nie można wykluczyć możliwości interakcji i należy zachować ostrożność przy równoczesnym podawaniu znanych inhibitorów CYP3A4 (np. erytromycyna, itrakonazol, ketokonazol i diltiazem) u pacjentów z uogólnioną chorobą i (lub) erytrodermią.<sup data-drug="Dermitopic" data-section="Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji" title="Działanie ogólnoustrojowe po miejscowym zastosowaniu maści zawierającej takrolimus jest niewielkie (36

Interakcje takrolimusu z alkoholem

Badania dotyczące bezpośrednich interakcji takrolimusu z alkoholem są ograniczone, jednak istnieją istotne przesłanki do zachowania ostrożności przy jednoczesnym stosowaniu. Alkohol może potencjalnie wpływać na metabolizm takrolimusu, ponieważ oba związki są metabolizowane przez system enzymatyczny cytochromu P450, w szczególności przez CYP3A4.

Przewlekłe spożycie alkoholu może indukować enzymy CYP3A4, co może prowadzić do przyspieszenia metabolizmu takrolimusu i w konsekwencji zmniejszenia jego stężenia we krwi. To z kolei może skutkować zmniejszeniem skuteczności immunosupresyjnej i zwiększeniem ryzyka odrzucenia przeszczepu.

Z drugiej strony, ostre spożycie dużych ilości alkoholu może tymczasowo hamować aktywność CYP3A4, co może prowadzić do zwiększenia stężenia takrolimusu we krwi i nasilenia jego działań niepożądanych, w tym działania nefrotoksycznego i neurotoksycznego.

Dodatkowo, zarówno takrolimus jak i alkohol mogą wykazywać działanie hepatotoksyczne, więc ich jednoczesne stosowanie może zwiększać ryzyko uszkodzenia wątroby.

Pacjenci przyjmujący takrolimus powinni być poinformowani o potencjalnych zagrożeniach związanych ze spożywaniem alkoholu i zaleca się ograniczenie lub preferowane unikanie alkoholu podczas terapii takrolimusem.

Tabela interakcji takrolimusu z innymi lekami

Interakcje takrolimusu stosowanego miejscowo (Dermitopic)