Właściwości farmakodynamiczne
Takrolimus

Mechanizm działania takrolimusu

Takrolimus jest silnie działającym lekiem immunosupresyjnym, którego aktywność została udowodniona zarówno w badaniach in vitro, jak i in vivo. W działaniu takrolimusu na poziomie molekularnym pośredniczy wiązanie z białkiem cytozolu (FKBP12), które jest odpowiedzialne za wewnątrzkomórkową kumulację leku. Kompleks FKBP12-takrolimus swoiście i kompetycyjnie wiąże się z kalcyneuryną i hamuje jej aktywność, co prowadzi do zależnego od wapnia hamowania szlaków przewodzenia sygnałów w komórkach T, zapobiegając w ten sposób transkrypcji określonej grupy genów dla limfokin.^{1 2}

Działanie immunosupresyjne

Takrolimus w sposób szczególny hamuje wytwarzanie cytotoksycznych limfocytów, które są głównie odpowiedzialne za odrzucanie przeszczepu. Lek hamuje aktywację komórek T oraz proliferację komórek B zależną od pomocniczych komórek T, a także wytwarzanie limfokin (takich jak interleukina-2, -3 i γ-interferon) oraz ekspresję receptora dla interleukiny-2.^{3 4}

Dzięki temu złożonemu mechanizmowi działania, takrolimus skutecznie blokuje odpowiedź immunologiczną organizmu, co jest kluczowe w zapobieganiu odrzucaniu przeszczepów.

Zastosowanie kliniczne takrolimusu w transplantologii

Takrolimus stał się uznanym sposobem postępowania w pierwotnej immunosupresji po przeszczepieniu różnych narządów. Opublikowane badania prospektywne wykazały jego skuteczność po przeszczepieniu trzustki, płuca i jelita. Profil bezpieczeństwa takrolimusu w tych wskazaniach jest podobny do opisywanego w dużych badaniach, w których był stosowany w immunosupresji pierwotnej po przeszczepieniu wątroby, nerki i serca.⁵

Skuteczność po przeszczepieniu wątroby

W badaniach klinicznych porównujących takrolimus o przedłużonym uwalnianiu z takrolimusem o natychmiastowym uwalnianiu, stosowanych z kortykosteroidami u 471 pacjentów po przeszczepieniu wątroby de novo, zaobserwowano podobną skuteczność obu postaci leku. Wskaźnik epizodów ostrego odrzucania przeszczepu potwierdzonego biopsją w ciągu pierwszych 24 tygodni wynosił 32,6% w grupie otrzymującej takrolimus o przedłużonym uwalnianiu (N=237) i 29,3% w grupie otrzymującej takrolimus o natychmiastowym uwalnianiu (N=234). Po roku współczynnik przeżywalności pacjentów wynosił odpowiednio 89,2% i 90,8%, a 12-miesięczne przeżycie z przeszczepem wyniosło 85,3% i 85,6%.^{6 7}

Skuteczność po przeszczepieniu nerki

W badaniach z udziałem 667 pacjentów po przeszczepieniu nerki de novo, takrolimus o przedłużonym uwalnianiu i takrolimus o natychmiastowym uwalnianiu, stosowane w połączeniu z mykofenolanem mofetylu i kortykosteroidami, wykazały podobną skuteczność. Wskaźnik epizodów ostrego odrzucania przeszczepu potwierdzonego biopsją w ciągu pierwszych 24 tygodni wynosił 18,6% w grupie otrzymującej takrolimus o przedłużonym uwalnianiu (N=331) i 14,9% w grupie leczonej takrolimusem o natychmiastowym uwalnianiu (N=336). Po roku współczynnik przeżywalności w grupie otrzymującej takrolimus o przedłużonym uwalnianiu wynosił 96,9%, a w grupie otrzymującej takrolimus o natychmiastowym uwalnianiu 97,5%. 12-miesięczne przeżycie z przeszczepem wyniosło odpowiednio 91,5% i 92,8%.^{8 9}

W innym badaniu porównano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania takrolimusu o natychmiastowym uwalnianiu, cyklosporyny i takrolimusu o przedłużonym uwalnianiu, wszystkich w połączeniu z indukcją przeciwciałami monoklonalnymi (bazyliksymab), mykofenolanem mofetylu i kortykosteroidami u 638 pacjentów po przeszczepieniu nerki de novo. Częstość niepowodzenia terapii po 12 miesiącach wynosiła 14,0% w grupie otrzymującej takrolimus o przedłużonym uwalnianiu (N=214), 15,1% w grupie otrzymującej takrolimus o natychmiastowym uwalnianiu (N=212) i 17,0% w grupie otrzymującej cyklosporynę (N=212). 12-miesięczne przeżycie z przeszczepem wyniosło odpowiednio 96,7%, 92,9% i 95,7%.^{10 11}

Skuteczność po przeszczepieniu płuca

W wieloośrodkowym badaniu z udziałem 110 pacjentów losowo przydzielonych w proporcji 1:1 do grupy otrzymującej takrolimus lub cyklosporynę, takrolimus podawano początkowo w ciągłym wlewie dożylnym w dawce 0,01-0,03 mg/kg mc./dobę, a następnie doustnie w dawce 0,05-0,3 mg/kg mc./dobę. W pierwszym roku po przeszczepieniu u pacjentów leczonych takrolimusem obserwowano mniejszą częstość występowania epizodów ostrego odrzucania przeszczepu (11,5% vs. 22,6%) oraz mniejszą częstość występowania przewlekłego odrzucania w postaci zespołu zarostowego zapalenia oskrzelików (2,86% vs. 8,57%). Po roku współczynnik przeżywalności wynosił 80,8% w grupie leczonej takrolimusem i 83% w grupie otrzymującej cyklosporynę.^{12 13}

W kolejnym randomizowanym badaniu uczestniczyło 66 pacjentów otrzymujących takrolimus i 67 pacjentów leczonych cyklosporyną. Takrolimus podawano początkowo w ciągłym wlewie dożylnym w dawce 0,025 mg/kg mc./dobę, a następnie doustnie w dawce 0,15 mg/kg mc./dobę. Roczne przeżycie w grupie otrzymującej takrolimus wynosiło 83%, a w grupie otrzymującej cyklosporynę 71%, natomiast dwuletnie przeżycie wynosiło odpowiednio 76% i 66%. Liczba przypadków ostrego odrzucenia przeszczepu w przeliczeniu na 100 pacjentodni była mniejsza w grupie otrzymującej takrolimus (0,85 epizodów) niż w grupie otrzymującej cyklosporynę (1,09 epizodów). Zarostowe zapalenie oskrzelików rozwinęło się u 21,7% pacjentów w grupie leczonej takrolimusem w porównaniu z 38,0% pacjentów w grupie leczonej cyklosporyną (p=0,025).^{14 15}

Skuteczność po przeszczepieniu trzustki

Badaniem wieloośrodkowym objęto 205 pacjentów poddawanych jednoczesnemu przeszczepieniu trzustki i nerki, których losowo przydzielono do grupy otrzymującej takrolimus (n=103) lub cyklosporynę (n=102). Przeżywalność trzustki po roku była istotnie większa w grupie otrzymującej takrolimus: 91,3% vs. 74,5% w grupie otrzymującej cyklosporynę (p<0,0005), podczas gdy przeżywalność przeszczepionej nerki była podobna w obu grupach. Ogółem 34 pacjentów zmieniono z leczenia cyklosporyną na takrolimus, podczas gdy tylko 6 pacjentów otrzymujących takrolimus wymagało innego leczenia.<sup data-drug="Dailiport" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W wieloośrodkowym badaniu z zastosowaniem takrolimusu o natychmiastowym uwalnianiu wzięło udział 205 pacjentów poddanych zabiegowi równoczesnego przeszczepienia trzustki i nerki, którzy zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej takrolimus (n=103) lub cyklosporynę (n=102). Zgodnie z protokołem badania początkowa dawka doustna takrolimusu wynosiła 0,2 mg/kg mc./dobę, a następnie była ona dostosowywana tak, aby uzyskać docelowe stężenia minimalne od 8 do 15 ng/ml przed 5. dniem leczenia i od 5 do 10 ng/ml po 6 miesiącach. Przeżywalność trzustki po roku była istotnie większa u pacjentów leczonych takrolimusem (91,3%) w porównaniu z 74,5% w grupie otrzymującej cyklosporynę, (p16 <sup data-drug="Prograf" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badaniem wieloośrodkowym objęto 205 pacjentów poddawanych jednoczesnemu przeszczepieniu trzustki i nerki, których losowo przydzielono do grupy otrzymującej takrolimus (n = 103) lub do grupy otrzymującej cyklosporynę (n = 102). Zgodnie z protokołem badania początkowa dawka doustna takrolimusu wynosiła 0,2 mg/kg mc./dobę, a następnie dostosowywano ją tak, aby osiągnąć docelowe najmniejsze skuteczne stężenie 8-15 ng/ml przed upływem 5. dnia oraz 5-10 ng/ml po upływie 6 miesięcy. Po roku przeżywalność trzustki była znacznie większa w grupie otrzymującej takrolimus: 91,3% vs. 74,5% w grupie otrzymującej cyklosporynę (p17

Skuteczność po przeszczepieniu jelita

Opublikowane dane kliniczne dotyczące stosowania takrolimusu w pierwotnej immunosupresji po przeszczepieniu jelita wykazały, że obliczone współczynniki przeżywalności u 155 pacjentów (65 po przeszczepieniu jelita, 75 po przeszczepieniu jelita i wątroby oraz 25 po przeszczepieniu wielonarządowym) otrzymujących takrolimus i prednizon wynosiły po roku 75%, po 5 latach 54% i po 10 latach 42%. W początkowych latach dawka takrolimusu wynosiła 0,3 mg/kg mc./dobę.^{18 19}

Stwierdzono, że do poprawy wyników leczenia w tym wskazaniu przyczyniły się nowe metody postępowania, takie jak techniki wczesnego wykrywania zakażeń wirusem Epsteina-Barra (EBV) i cytomegalii (CMV), augmentacja szpiku kostnego, uzupełniające stosowanie daklizumabu (antagonisty interleukiny-2), zastosowanie mniejszych dawek początkowych takrolimusu przy docelowych stężeniach minimalnych od 10 do 15 ng/ml, a ostatnio napromienianie przeszczepu alogenicznego.^{20 21}

Zastosowanie takrolimusu w dermatologii

Mechanizm działania w chorobach skóry

Mechanizm działania takrolimusu w atopowym zapaleniu skóry nie jest w pełni zrozumiały, jednak wiemy, że poprzez wiązanie się ze specyficzną cytoplazmatyczną immunofiliną (FKBP12), takrolimus hamuje zależne od wapnia kaskady przenoszenia sygnałów w limfocytach T, zapobiegając w ten sposób transkrypcji i syntezie IL-2, IL-3, IL-4, IL-5 i innych cytokin, takich jak GM-CSF, TNF-α i IFN-γ.²²

W badaniach in vitro na izolowanych ze zdrowej ludzkiej skóry komórkach Langerhansa, takrolimus hamował ich aktywujące działanie na limfocyty T. Wykazano także, że takrolimus hamuje uwalnianie mediatorów zapalenia z komórek tucznych skóry, bazofili i eozynofili.²³

U pacjentów z atopowym zapaleniem skóry, gojenie uszkodzeń skóry w czasie leczenia takrolimusem w maści związane było ze zmniejszeniem ekspresji receptora Fc na komórkach Langerhansa i hamowaniem ich aktywującego działania na limfocyty T.²⁴

Skuteczność w atopowym zapaleniu skóry

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania takrolimusu w maści oceniono u ponad 18 500 pacjentów w badaniach klinicznych. W sześciomiesięcznym, wieloośrodkowym badaniu, 0,1% maść z takrolimusem stosowana dwa razy na dobę u dorosłych z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry wykazała większą skuteczność niż miejscowe kortykosteroidy. Częstość odpowiedzi, definiowana jako co najmniej 60% poprawa oceniana za pomocą Zmodyfikowanego Indeksu Powierzchni i Zaawansowania Wyprysku (mEASI), wynosiła 71,6% w grupie leczonej takrolimusem 0,1% w porównaniu do 50,8% w grupie otrzymującej kortykosteroidy (p<0,001).<sup data-drug="Dermitopic" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W sześciomiesięcznym, wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym, randomizowanym badaniu klinicznym stosowano 0,1% takrolimus maść dwa razy na dobę u dorosłych z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry i porównano z modelem miejscowo stosowanych kortykosteroidów (0,1% maślan hydrokortyzonu na tułów i kończyny, 1% octan hydrokortyzonu na twarz i szyję). Pierwszorzędowym punktem końcowym była częstość odpowiedzi w 3. miesiącu, zdefiniowana jako odsetek pacjentów, u których uzyskano co najmniej 60% poprawę ocenianą za pomocą Zmodyfikowanego Indeksu Powierzchni i Zaawansowania Wyprysku (ang: mEASI modified Eczema Area and Severity Index), pomiędzy stanem wyjściowym a miesiącem 3. Częstość odpowiedzi w grupie otrzymującej 0,1% takrolimus (71,6%) była znamiennie wyższa od częstości odpowiedzi uzyskanej w grupie leczonej miejscowo kortykosteroidami (50,8%; p25

²⁶

W badaniach z udziałem dzieci w wieku 2-15 lat z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry, zarówno 0,03% jak i 0,1% maść z takrolimusem wykazały znacząco większą skuteczność niż 1% maść z octanem hydrokortyzonu. Odsetek pacjentów z poprawą ≥90% w ogólnej ocenie lekarza wynosił 38,5% i 48,4% odpowiednio dla takrolimusu 0,03% i 0,1%, w porównaniu do 15,7% dla hydrokortyzonu.<sup data-drug="Dermitopic" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W drugim badaniu, dzieci w wieku od 2 do 15 lat z umiarkowanym do ciężkiego atopowym zapaleniem skóry otrzymywały dwa razy na dobę przez trzy tygodnie 0,03% maść z takrolimusem, 0,1% maść z takrolimusem lub 1% maść z octanem hydrokortyzonu. Pierwszorzędowym punktem końcowym było pole pod krzywą AUC mEASI, wyrażone jako odsetek wartości początkowej, uśrednione dla okresu leczenia. Wyniki tego wieloośrodkowego, podwójnie zaślepionego, randomizowanego badania wykazały, że maść z takrolimusem 0,03% i 0,1% jest znacząco bardziej skuteczna (p27 ²⁸

W długotrwałych badaniach bezpieczeństwa z udziałem około 800 pacjentów stosujących takrolimus w maści przez okres do 4 lat, wykazano utrzymanie skuteczności leku bez oznak tachyfilaksji. Ponadto, obserwowano zmniejszanie się częstości działań niepożądanych wraz z trwaniem leczenia.²⁹

Charakterystyka farmakodynamiczna takrolimusu

Grupa farmakoterapeutyczna

Takrolimus należy do grupy farmakoterapeutycznej: inhibitory kalcyneuryny, kod ATC: L04AD02.^{30 31 32}

W dermatologii takrolimus jest klasyfikowany jako: produkt stosowany w leczeniu dermatoz, z wyłączeniem kortykosteroidów, kod ATC: D11AH01.³³

Leczenie podtrzymujące atopowego zapalenia skóry

Skuteczność i bezpieczeństwo maści z takrolimusem w leczeniu podtrzymującym umiarkowanych i ciężkich postaci atopowego zapalenia skóry oceniano u 524 pacjentów w dwóch wieloośrodkowych badaniach klinicznych. Pacjentów z aktywną chorobą leczono maścią z takrolimusem dwa razy na dobę do ustąpienia zmian, a następnie włączono ich do fazy kontroli choroby. W tej fazie pacjenci stosowali maść z takrolimusem (0,1% u dorosłych, 0,03% u dzieci) lub podłoże maści raz na dobę, przez dwa dni w tygodniu. W przypadku zaostrzenia, pacjentów ponownie leczono maścią z takrolimusem dwa razy na dobę.³⁴

Wyniki obu badań wykazały znaczące korzyści z leczenia maścią z takrolimusem stosowaną dwa razy w tygodniu. Pierwszorzędowym punktem końcowym była liczba przypadków zaostrzenia choroby wymagających istotnej interwencji terapeutycznej. U dorosłych mediana liczby zaostrzeń wynosiła 1,0 w grupie leczonej takrolimusem 0,1% i 5,3 w grupie kontrolnej, natomiast u dzieci odpowiednio 1,0 i 2,9.^{35 36}

Wpływ na odpowiedź immunologiczną

W siedmiomiesięcznym badaniu oceniono odpowiedź immunologiczną na szczepionkę u dzieci i młodzieży (2-11 lat) z atopowym zapaleniem skóry leczonych takrolimusem. Wykazano, że leczenie takrolimusem w maści 0,03% nie wpływa na prawidłową odpowiedź immunologiczną na szczepionkę przeciwko Neisseria meningitidis grupy C w porównaniu do leczenia kortykosteroidami.³⁷

Skuteczność kliniczna Dermitopic 0,1%

W randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu z udziałem 650 dorosłych pacjentów z atopowym zapaleniem skóry w nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, porównano skuteczność maści Dermitopic 0,1%, innowacyjnej 0,1% maści z takrolimusem i placebo. Pierwszorzędowym punktem końcowym była średnia zmiana w procentach wobec wartości wyjściowych (% CFB) w skali EASI.³⁸

Wyniki badania wykazały równoważność leczniczą maści Dermitopic 0,1% i innowacyjnej 0,1% maści z takrolimusem, a także wyższość obu preparatów nad placebo. Średni wynik w skali EASI zmniejszył się z 15,35 na początku do 3,25 po 6 tygodniach leczenia w grupie otrzymującej Dermitopic 0,1%, z 15,51 do 3,03 w grupie otrzymującej innowacyjną maść z takrolimusem i z 14,73 do 8,71 w grupie placebo.³⁹

Różnica średniej zmiany procentowej w skali EASI między maścią Dermitopic 0,1% a innowacyjną maścią z takrolimusem wynosiła -2,23% (95% CI: -8,60% do 4,13%) dla grupy PP, co mieściło się w ustalonych progach (-15,00%, 15,00%) dla równoważności leczniczej.⁴⁰

W porównaniu do placebo, zarówno maść Dermitopic 0,1% jak i innowacyjna maść z takrolimusem wykazały wyższość terapeutyczną. Różnica w średniej zmianie procentowej w skali EASI między maścią Dermitopic 0,1% a placebo wynosiła 28,46% (97,5% CI: 19,62% do 37,30%) dla grupy PP.⁴¹