Dawkowanie i sposób podawania
Takrolimus

Dawkowanie i sposób podawania takrolimusu

Leczenie takrolimusem wymaga starannego monitorowania przez odpowiednio wykwalifikowany i wyposażony personel. Produkt leczniczy mogą przepisywać i dokonywać zmian w leczeniu immunosupresyjnym wyłącznie lekarze z doświadczeniem w stosowaniu leków immunosupresyjnych i postępowaniu z pacjentami po przeszczepieniu narządów.¹

Nieumyślna, niezamierzona lub nienadzorowana przez lekarza zmiana produktu leczniczego zawierającego takrolimus o natychmiastowym lub przedłużonym uwalnianiu na jakikolwiek inny produkt leczniczy zawierający takrolimus jest niebezpieczna. Może ona prowadzić do odrzucania przeszczepionego narządu lub zwiększenia częstości działań niepożądanych, w tym niewystarczającej lub nadmiernej immunosupresji na skutek klinicznie znaczących różnic w ogólnoustrojowej ekspozycji na takrolimus.²

Pacjent powinien otrzymywać jeden produkt z takrolimusem, zgodnie z odpowiadającym mu dobowym schematem dawkowania; zmiana produktu zawierającego takrolimus lub zmiana schematu dawkowania powinny odbywać się wyłącznie pod wnikliwym nadzorem specjalisty transplantologa. Po zamianie na jakikolwiek inny produkt zawierający takrolimus konieczne jest monitorowanie stężenia leku we krwi i dostosowanie dawki, aby mieć pewność, że ogólnoustrojowa ekspozycja na takrolimus pozostała niezmieniona.³

Uwagi ogólne

Przedstawione niżej zalecenia dotyczące dawek początkowych mają służyć wyłącznie jako wskazówka. Dawkowanie takrolimusu należy ustalać indywidualnie przede wszystkim na podstawie klinicznej oceny odrzucania i tolerowania przeszczepu oraz monitorowania stężenia leku we krwi. W razie wystąpienia klinicznych objawów odrzucenia, należy rozważyć zmianę leczenia immunosupresyjnego.⁴

Takrolimus można podawać dożylnie lub doustnie. Zasadniczo lek można podawać doustnie od samego początku; w razie konieczności zawartość kapsułki w postaci zawiesiny wodnej można podać przez sondę żołądkową.⁵

W początkowym okresie pooperacyjnym takrolimus podaje się rutynowo jednocześnie z innymi lekami immunosupresyjnymi. Jego dawka może się różnić w zależności od wybranego schematu leczenia immunosupresyjnego.⁶

Sposób podawania

Podawanie produktu o natychmiastowym uwalnianiu (doustne)

Zaleca się, aby doustna dawka dobowa podawana była w dwóch dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Kapsułki należy przyjmować natychmiast po wyjęciu z blistra. Pacjenta należy pouczyć, że nie wolno połykać środka pochłaniającego wilgoć. Kapsułki należy połykać, popijając płynem (najlepiej wodą).⁷

Kapsułki należy zasadniczo podawać na czczo lub co najmniej 1 godzinę przed lub 2 do 3 godzin po posiłku w celu uzyskania maksymalnego wchłaniania.⁸

Podawanie produktu o przedłużonym uwalnianiu (doustne)

Zaleca się doustne podawanie dobowej dawki raz na dobę, rano. Kapsułki o przedłużonym uwalnianiu należy przyjmować natychmiast po wyjęciu z blistra. Pacjentów należy poinformować, że nie wolno połykać środka pochłaniającego wilgoć. Kapsułki należy połykać w całości, popijając płynem (najlepiej wodą). W celu uzyskania maksymalnego wchłaniania, produkt leczniczy należy przyjmować na pusty żołądek lub co najmniej 1 godzinę przed posiłkiem albo 2-3 godziny po posiłku.⁹

Jeśli pacjent pominie poranną dawkę, powinien przyjąć ją możliwie szybko jeszcze w tym samym dniu. Nie należy przyjmować podwójnej dawki następnego dnia rano.¹⁰

Podawanie dożylne

Jeśli stan pacjenta nie pozwala na doustne przyjęcie produktu leczniczego bezpośrednio po zabiegu przeszczepienia, leczenie takrolimusem można rozpocząć podając go dożylnie w dawce stanowiącej około 1/5 zalecanej dawki doustnej w danym wskazaniu.¹¹ W przypadku preparatu Prograf, koncentrat należy stosować do wlewów dożylnych wyłącznie po uprzednim rozcieńczeniu w odpowiednim rozpuszczalniku. Stężenie sporządzonego roztworu do infuzji powinno wynosić od 0,004 mg/ml do 0,1 mg/ml. Całkowita objętość roztworu do podawania we wlewie dożylnym trwającym 24 godziny wynosi od 20 ml do 500 ml.¹²

Rozcieńczonego roztworu nie należy podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolusie).¹³

Czas trwania leczenia

W celu zahamowania odrzucania przeszczepu konieczne jest utrzymanie immunosupresji, dlatego nie można ustalić ograniczeń czasu trwania leczenia doustnego.¹⁴

Czas terapii dożylnej nie powinien być dłuższy niż 7 dni.¹⁵

Zalecane dawkowanie po przeszczepieniu

Przeszczepienie wątroby

Zapobieganie odrzucaniu przeszczepu u dorosłych: Doustne leczenie takrolimusem należy rozpocząć od dawki 0,10-0,20 mg/kg mc./dobę, podawanej w dwóch dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Podawanie leku należy rozpocząć około 12 godzin po zakończeniu zabiegu chirurgicznego.¹⁶

Jeśli leku nie można podać doustnie ze względu na stan kliniczny pacjenta, należy rozpocząć leczenie dożylne, podając dawkę 0,01-0,05 mg/kg mc./dobę w ciągłej infuzji przez 24 godziny.¹⁷

W przypadku takrolimusu o przedłużonym uwalnianiu (np. Dailiport), leczenie należy rozpocząć od dawki 0,10-0,20 mg/kg mc./dobę, podawanej raz na dobę, rano. Podawanie takrolimusu należy rozpocząć w ciągu około 12-18 godzin po zakończeniu zabiegu chirurgicznego.¹⁸

Zapobieganie odrzucaniu przeszczepu u dzieci: Początkową dawkę doustną 0,30 mg/kg mc./dobę należy podać w dwóch dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Jeśli stan kliniczny pacjenta nie pozwala na doustne podanie leku, dawkę początkową 0,05 mg/kg mc./dobę należy podać w 24-godzinnej ciągłej infuzji dożylnej.¹⁹

Przeszczepienie nerki

Zapobieganie odrzucaniu przeszczepu u dorosłych: Doustne leczenie takrolimusem należy rozpoczynać od dawki 0,20-0,30 mg/kg mc./dobę, podawanej w dwóch dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Podawanie leku należy rozpocząć w ciągu 24 godzin po zakończeniu zabiegu chirurgicznego.²⁰

Jeśli leku nie można podać doustnie ze względu na stan kliniczny pacjenta, należy rozpocząć leczenie dożylne od podania dawki 0,05-0,10 mg/kg mc./dobę w 24-godzinnej ciągłej infuzji.²¹

W przypadku takrolimusu o przedłużonym uwalnianiu (np. Dailiport), leczenie należy rozpocząć od dawki 0,20-0,30 mg/kg mc./dobę, podawanej raz na dobę, rano. Podawanie takrolimusu należy rozpocząć w ciągu 24 godzin po zakończeniu zabiegu chirurgicznego.²²

Zapobieganie odrzucaniu przeszczepu u dzieci: Początkową dawkę doustną 0,30 mg/kg mc./dobę należy podać w dwóch dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Jeśli stan kliniczny pacjenta nie pozwala na doustne podanie leku, początkową dawkę dożylną 0,075-0,100 mg/kg mc./dobę należy podać w 24-godzinnej ciągłej infuzji.²³

Przeszczepienie serca

Zapobieganie odrzucaniu przeszczepu u dorosłych: Takrolimus można stosować w skojarzeniu z indukcją przeciwciałami (co pozwala na późniejsze rozpoczęcie podawania takrolimusu) lub bez indukcji przeciwciałami u pacjentów w stabilnym stanie klinicznym.²⁴

Po indukcji przeciwciałami doustne stosowanie takrolimusu należy rozpocząć od dawki 0,075 mg/kg mc./dobę, podawanej w dwóch dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Podawanie takrolimusu należy rozpocząć w ciągu 5 dni po zakończeniu zabiegu chirurgicznego, zaraz po ustabilizowaniu stanu klinicznego pacjenta. Jeśli leku nie można podać doustnie ze względu na stan kliniczny pacjenta, należy rozpocząć leczenie dożylne, podając dawkę od 0,01 do 0,02 mg/kg mc./dobę w 24-godzinnej ciągłej infuzji.²⁵

Opublikowano alternatywną strategię, w której takrolimus podawano doustnie w ciągu 12 godzin po przeszczepieniu. Metoda ta jest zastrzeżona dla pacjentów bez zaburzeń czynności narządów (np. nerek). W takich przypadkach stosowano takrolimus w początkowej dawce doustnej od 2 do 4 mg na dobę w skojarzeniu z mofetylu mykofenolanem i kortykosteroidami lub w skojarzeniu z syrolimusem i kortykosteroidami.²⁶

W przypadku takrolimusu o przedłużonym uwalnianiu, u dorosłych pacjentów po zmianie leczenia na produkt o przedłużonym uwalnianiu, doustna dawka początkowa wynosi 0,15 mg/kg mc./dobę, podawana raz na dobę, rano.²⁷

Zapobieganie odrzucaniu przeszczepu u dzieci: U dzieci po przeszczepieniu serca takrolimus stosowano w skojarzeniu z indukcją lub bez indukcji przeciwciałami.²⁸

Pacjenci, u których nie stosowano indukcji przeciwciałami: jeśli leczenie takrolimusem rozpoczyna się od podania dożylnego, zalecana dawka początkowa wynosi 0,03-0,05 mg/kg mc./dobę w 24-godzinnej ciągłej infuzji tak, aby docelowe stężenie takrolimusu w pełnej krwi wynosiło 15-25 ng/ml. Zmianę na leczenie doustne należy przeprowadzić tak szybko, jak to jest możliwe ze względów klinicznych. Pierwsza dawka doustna powinna wynosić 0,30 mg/kg mc./dobę i powinna być podana od 8 do 12 godzin po zakończeniu leczenia dożylnego.²⁹

Po indukcji przeciwciałami: jeśli leczenie takrolimusem rozpoczyna się od podania drogą doustną, zalecana dawka początkowa wynosi 0,10-0,30 mg/kg mc./dobę, podawana w dwóch dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem).³⁰

Inne przeszczepy alogeniczne

Zalecenia dotyczące dawkowania po przeszczepieniu płuca, trzustki i jelita opierają się na ograniczonej liczbie danych z prospektywnych badań klinicznych. U pacjentów po przeszczepieniu płuc takrolimus stosowano w początkowej dawce doustnej 0,10-0,15 mg/kg mc./dobę, u pacjentów po przeszczepieniu trzustki w początkowej dawce doustnej 0,2 mg/kg mc./dobę, a u pacjentów po przeszczepieniu jelit w początkowej dawce doustnej 0,3 mg/kg mc./dobę.³¹

Dostosowanie dawki

Dostosowanie dawki w okresie po przeszczepieniu

Dawki takrolimusu są zazwyczaj zmniejszane w okresie po przeszczepieniu. W niektórych przypadkach możliwe jest odstawienie jednocześnie podawanych innych leków immunosupresyjnych i kontynuowanie leczenia takrolimusem w monoterapii.³² Poprawa stanu pacjenta po przeszczepieniu narządu może zmieniać farmakokinetykę takrolimusu, powodując konieczność dalszego dostosowania dawki.³³

Leczenie odrzucenia przeszczepu

W leczeniu incydentów odrzucania przeszczepu stosowano zwiększone dawki takrolimusu, uzupełniające leczenie kortykosteroidami oraz wprowadzano krótkotrwałe podawanie przeciwciał mono- lub poliklonalnych. W razie zaobserwowania oznak toksyczności (np. nasilonych działań niepożądanych), może być konieczne zmniejszenie dawki takrolimusu.³⁴

W przypadku zmiany leku na takrolimus leczenie należy rozpocząć początkową dawką doustną zalecaną w immunosupresji pierwotnej.³⁵

Zmiana leczenia z cyklosporyny na takrolimus

Należy zachować ostrożność w przypadku zmiany leczenia cyklosporyną na leczenie takrolimusem. Leczenie takrolimusem należy rozpoczynać po przeanalizowaniu stężeń cyklosporyny we krwi i stanu klinicznego pacjenta. W przypadku stwierdzenia zwiększonego stężenia cyklosporyny we krwi podanie takrolimusu należy opóźnić. W praktyce leczenie takrolimusem rozpoczyna się 12-24 godziny po zakończeniu leczenia cyklosporyną. Kontrolowanie stężenia cyklosporyny należy kontynuować po zmianie leczenia, ponieważ jej klirens może być zmieniony.³⁶

Dostosowanie dawki w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby: U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby może być konieczne zmniejszenie dawki w celu utrzymania minimalnych skutecznych stężeń leku we krwi w zalecanym zakresie docelowym.³⁷

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: Czynność nerek nie wpływa na farmakokinetykę takrolimusu, dlatego nie powinno być wymagane dostosowanie dawki. Jednak ze względu na możliwe działanie nefrotoksyczne takrolimusu zalecane jest staranne kontrolowanie czynności nerek (w tym seryjne oznaczanie stężeń kreatyniny w surowicy, obliczanie klirensu kreatyniny i monitorowanie objętości wydalanego moczu).³⁸

Dzieci i młodzież: Na ogół u dzieci konieczne jest zastosowanie dawek 1,5-2 razy większych niż u dorosłych w celu uzyskania podobnych stężeń leku we krwi.³⁹

Osoby w podeszłym wieku: Obecnie brak dostępnych danych wskazujących na potrzebę dostosowania dawki u osób w podeszłym wieku.⁴⁰

Rasa: Pacjenci rasy czarnej mogą wymagać stosowania większych dawek takrolimusu niż pacjenci rasy białej w celu uzyskania podobnych minimalnych stężeń leku.⁴¹

Płeć: Nie wykazano, aby u kobiet konieczne było stosowanie innych dawek niż u mężczyzn w celu uzyskania podobnych minimalnych stężeń leku.⁴²

Zamiana takrolimusu o natychmiastowym uwalnianiu na produkt o przedłużonym uwalnianiu

U pacjentów z przeszczepem alogenicznym, otrzymujących dwa razy na dobę takrolimus o natychmiastowym uwalnianiu i u których konieczna jest zmiana leczenia na podawany raz na dobę produkt o przedłużonym uwalnianiu, dawka dobowa powinna pozostać w stosunku 1:1 (mg:mg). Produkt o przedłużonym uwalnianiu należy przyjmować rano.⁴³

U pacjentów w stanie stabilnym, u których takrolimus o natychmiastowym uwalnianiu (przyjmowany dwa razy na dobę) zamieniono na takrolimus o przedłużonym uwalnianiu (przyjmowany raz na dobę) stosując dawkę dobową pozostającą w stosunku 1:1 (mg:mg), ogólnoustrojowa ekspozycja na takrolimus (AUC0-24) po zastosowaniu produktu leczniczego w postaci o przedłużonym uwalnianiu była mniejsza o około 10% niż po zastosowaniu takrolimusu o natychmiastowym uwalnianiu.⁴⁴

Zależność między minimalnym stężeniem takrolimusu we krwi (C24) a ogólnoustrojową ekspozycją (AUC0-24) jest podobna dla takrolimusu w obu postaciach farmaceutycznych. W razie zamiany takrolimusu o natychmiastowym uwalnianiu na produkt o przedłużonym uwalnianiu, minimalne stężenie takrolimusu należy oznaczyć przed zmianą leczenia i w ciągu 2 tygodni po zmianie. Po zamianie należy kontrolować minimalne stężenie takrolimusu i, w razie konieczności, modyfikować dawkę produktu leczniczego w celu utrzymania zbliżonej ekspozycji ogólnoustrojowej.⁴⁵

Monitorowanie stężenia leku

Dawkowanie należy ustalać indywidualnie u każdego pacjenta przede wszystkim na podstawie klinicznej oceny odrzucania i tolerowania przeszczepu, wspomaganej monitorowaniem minimalnego stężenia (trough level) takrolimusu w pełnej krwi.⁴⁶

Dla ustalenia optymalnego dawkowania dostępnych jest kilka immunologicznych metod oznaczania stężenia takrolimusu w pełnej krwi, w tym półautomatyczną metodą immunoenzymatyczną z wykorzystaniem mikrocząsteczek (MEIA). Porównanie stężeń z danych literaturowych z wartościami u poszczególnych pacjentów w praktyce klinicznej wymaga ostrożności i znajomości zastosowanych metod oznaczania. W obecnej praktyce klinicznej stężenia w pełnej krwi monitorowane są metodami immunologicznymi.⁴⁷

W okresie po przeszczepieniu narządu należy monitorować minimalne stężenia takrolimusu we krwi. W przypadku stosowania doustnego minimalne stężenia we krwi należy oznaczać po upływie około 12 godzin od podania dawki, bezpośrednio przed podaniem następnej dawki. Częstość oznaczania stężeń leku we krwi należy ustalić w zależności od potrzeb klinicznych. Ponieważ takrolimus jest produktem leczniczym o małym klirensie, zmiany stężenia leku we krwi na skutek modyfikacji schematu dawkowania mogą być widoczne dopiero po kilku dniach.⁴⁸

Minimalne stężenia we krwi należy kontrolować mniej więcej dwa razy w tygodniu we wczesnym okresie po przeszczepieniu narządu, a następnie okresowo podczas leczenia podtrzymującego. Minimalne stężenia takrolimusu we krwi należy monitorować także po dostosowaniu dawki, zmianach schematu leczenia immunosupresyjnego lub jednoczesnym podaniu substancji, które mogą zmieniać stężenia takrolimusu w pełnej krwi.⁴⁹

W przypadku produktów o przedłużonym uwalnianiu, najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu we krwi należy oznaczać około 24 godziny po podaniu dawki produktu, bezpośrednio przed podaniem kolejnej dawki. Zaleca się częste oznaczanie najmniejszego skutecznego stężenia leku we krwi w ciągu 2 pierwszych tygodni po przeszczepieniu narządu, a następnie okresowo w czasie leczenia podtrzymującego.⁵⁰

Analiza badań klinicznych sugeruje, że większość pacjentów może być skutecznie leczona, gdy minimalne stężenia takrolimusu we krwi utrzymują się poniżej 20 ng/ml. Podczas interpretacji stężenia leku we krwi należy uwzględnić stan kliniczny pacjenta.⁵¹

Zalecane minimalne stężenia terapeutyczne takrolimusu

W praktyce klinicznej minimalne stężenia takrolimusu we krwi we wczesnym okresie po przeszczepieniu mieściły się na ogół w zakresie od 5 do 20 ng/ml u biorców przeszczepów wątroby i od 10 do 20 ng/ml u biorców nerek i serca. Następnie, podczas leczenia podtrzymującego, stężenia we krwi na ogół mieściły się w przedziale od 5 do 15 ng/ml u biorców przeszczepów wątroby, nerek i serca.⁵²

⁵³

Szczegółowe dawkowanie takrolimusu w postaci miejscowej

W przypadku leczenia atopowego zapalenia skóry przy użyciu maści z takrolimusem (np. Dermitopic), należy przestrzegać specyficznych wytycznych dotyczących dawkowania i częstości aplikacji w zależności od wieku pacjenta i nasilenia zmian skórnych.⁵⁴

Dawkowanie w leczeniu atopowego zapalenia skóry

Dermitopic może być stosowany w krótkotrwałym leczeniu lub długotrwałym leczeniu przerywanym. Leczenie nie powinno przebiegać w sposób ciągły długotrwale.⁵⁵

Leczenie produktem Dermitopic należy rozpocząć, gdy wystąpią pierwsze przedmiotowe i podmiotowe objawy choroby. Dermitopic należy stosować na każdy chorobowo zmieniony obszar skóry do czasu, gdy zmiany całkowicie ustąpią, prawie całkowicie ustąpią lub staną się łagodne. Następnie rozważa się, czy u pacjentów właściwe jest zastosowanie leczenia podtrzymującego.⁵⁶

W przypadku pierwszego nawrotu objawów choroby, należy wznowić leczenie.⁵⁷

⁵⁸

Ogólnie poprawę obserwuje się w ciągu jednego tygodnia od rozpoczęcia leczenia. Jeżeli po dwóch tygodniach od rozpoczęcia leczenia nie obserwuje się objawów poprawy, należy rozważyć inne opcje leczenia.⁵⁹

Cienką warstwę produktu należy nanieść na chorobowo zmienioną lub zazwyczaj zmienioną powierzchnię skóry. Dermitopic można stosować na każdą część ciała, w tym na twarz, szyję oraz na zgięcia, z wyjątkiem błon śluzowych. Produktu nie należy stosować pod opatrunkiem okluzyjnym, ponieważ nie badano u pacjentów tego sposobu podawania.⁶⁰

Należy poinformować pacjentów, że nie powinni kąpać się, brać prysznica lub pływać zaraz po zastosowaniu maści, ponieważ woda może zmyć lek ze skóry.⁶¹

Do czasu uzyskania dalszych danych, nie należy stosować produktu Dermitopic u dzieci w wieku poniżej 2 lat.⁶²