Właściwości farmakokinetyczne
Takrolimus

Właściwości farmakokinetyczne takrolimusu – wprowadzenie

Takrolimus jest lekiem immunosupresyjnym o złożonych właściwościach farmakokinetycznych, które warunkują jego skuteczność kliniczną i profil bezpieczeństwa. Dostępny w różnych postaciach farmaceutycznych (kapsułki o natychmiastowym i przedłużonym uwalnianiu, koncentrat do infuzji, maść do stosowania miejscowego), wykazuje odmienne charakterystyki farmakokinetyczne w zależności od drogi podania i formulacji farmaceutycznej.^{1 2}

Wchłanianie takrolimusu

Wchłanianie po podaniu doustnym

Takrolimus podany doustnie ulega wchłanianiu w całym przewodzie pokarmowym. Biodostępność leku po podaniu doustnym jest stosunkowo niska i zmienna, wynosząc średnio 20-25% (zakres u poszczególnych dorosłych pacjentów waha się od 6% do 43%).^{3 4}

Charakterystyka wchłaniania różni się w zależności od postaci farmaceutycznej:

• W przypadku kapsułek o natychmiastowym uwalnianiu (np. Prograf, Cidimus), maksymalne stężenie we krwi (Cmax) występuje po około 1-3 godzinach od podania.^{5 6}
• W przypadku kapsułek o przedłużonym uwalnianiu (np. Dailiport, Tacrolimus STADA), obserwuje się przedłużony profil wchłaniania, a maksymalne stężenie występuje średnio po około 2 godzinach.^{7 8}

U niektórych pacjentów takrolimus może być wchłaniany w sposób ciągły przez dłuższy czas, co daje stosunkowo płaski profil wchłaniania.^{9 10}

Wpływ pokarmu na wchłanianie

Obecność pokarmu ma istotny wpływ na biodostępność takrolimusu, przy czym efekt ten zależy od składu posiłku:^{11 12}

• Największą szybkość i stopień wchłaniania uzyskuje się na czczo.
• Posiłki z dużą zawartością tłuszczu znacząco zmniejszają zarówno szybkość, jak i stopień wchłaniania takrolimusu.
• Wpływ posiłków o dużej zawartości węglowodanów jest mniejszy niż posiłków tłustych.

Badania kliniczne potwierdzają te zależności:

• U pacjentów po przeszczepieniu wątroby w stabilnym stanie klinicznym, biodostępność takrolimusu zmniejszała się po posiłku ze średnią zawartością tłuszczu (34% kalorii). Obserwowano zmniejszenie wartości AUC (27%) i Cmax (50%) oraz zwiększenie wartości tmax (173%) w pełnej krwi.^{13 14}
• U pacjentów po przeszczepieniu nerki, wpływ pokarmu był mniej wyraźny – obserwowano zmniejszenie wartości AUC (od 2 do 12%) i Cmax (od 15 do 38%) oraz zwiększenie wartości tmax (od 38 do 80%) w pełnej krwi.^{15 16}

Inne czynniki wpływające na wchłanianie

Przepływ żółci nie wpływa na wchłanianie takrolimusu, dlatego leczenie można rozpocząć doustnie.^{17 18 19}

Wchłanianie po podaniu miejscowym

W przypadku stosowania miejscowego takrolimusu w postaci maści (Dermitopic), wchłanianie ogólnoustrojowe jest minimalne:²⁰

• U zdrowych osób po jednorazowym lub wielokrotnym zastosowaniu maści ekspozycja układowa jest niewielka lub nie występuje.²¹
• U większości pacjentów z atopowym zapaleniem skóry (dorośli i dzieci) leczonych jednorazowo lub wielokrotnie maścią (0,03-0,1%) oraz u niemowląt powyżej 5. miesiąca życia, stężenie takrolimusu we krwi wynosi zwykle poniżej 1,0 ng/ml.<sup data-drug="Dermitopic" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U większości pacjentów z atopowym zapaleniem skóry (dorośli i dzieci), leczonych jednorazowym lub wielokrotnym zastosowaniem takrolimusu w maści (0,03 – 0,1%) oraz u niemowląt powyżej 5. miesiąca leczonych takrolimusem w maści (0,03%), stężenie we krwi wynosiło 22
• Jeżeli stężenia przekraczające 1,0 ng/ml wystąpią, mają one charakter przemijający.²³

Ekspozycja układowa po podaniu miejscowym wzrasta wraz ze wzrostem leczonej powierzchni, jednak zarówno stopień jak i szybkość miejscowego wchłaniania zmniejszają się w miarę poprawy stanu skóry.²⁴

Istotne jest, że ekspozycja układowa (AUC) po podaniu maści z takrolimusem jest około 30-krotnie mniejsza niż obserwowana po immunosupresyjnym leczeniu doustnym u pacjentów z przeszczepami nerek i wątroby.²⁵

Dystrybucja takrolimusu

Dystrybucja takrolimusu u ludzi po podaniu w infuzji dożylnej ma charakter dwufazowy.^{26 27 28}

Wiązanie z białkami i dystrybucja w krwi

Takrolimus charakteryzuje się swoistym rozmieszczeniem w układzie krążenia:^{98,8%) związany z białkami osocza, głównie z albuminą i kwaśną α-1-glikoproteiną.”>29 98,8%) związany z białkami osocza, głównie z albuminą i kwaśną α-1-glikoproteiną.”>30 98,8%) wiąże się z białkami osocza, głównie albuminą surowicy i kwaśną glikoproteiną α-1.”>31}

• Wiąże się silnie z erytrocytami, co powoduje, że stosunek stężenia leku w pełnej krwi do stężenia w osoczu wynosi około 20:1.
• W osoczu takrolimus jest w znacznym stopniu (>98,8%) związany z białkami osocza, głównie z albuminą i kwaśną α-1-glikoproteiną.

W przypadku stosowania miejscowego, ze względu na minimalną ekspozycję ogólnoustrojową, wiązanie takrolimusu z białkami osocza nie ma klinicznie istotnego znaczenia. ^{98,8%) nie ma klinicznie istotnego znaczenia.”>32}

Objętość dystrybucji

Takrolimus podlega szerokiej dystrybucji w ustroju.^{33 34 35} Parametry dystrybucji przedstawiają się następująco:

• Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym, obliczona na podstawie stężeń w osoczu, wynosi około 1300 l (u osób zdrowych).^{36 37 38}
• Odpowiednia wartość dla pełnej krwi wynosi średnio 47,6 l.^{39 40 41}

W przypadku maści z takrolimusem (Dermitopic), lek po podaniu miejscowym przechodzi swoiście do skóry z minimalną dyfuzją do krążenia ogólnego.⁴²

Metabolizm takrolimusu

Takrolimus podlega intensywnemu metabolizmowi, który zachodzi głównie w wątrobie, ale również w ścianie jelita.^{43 44 45}

Główne aspekty metabolizmu takrolimusu:

• Głównym enzymem odpowiedzialnym za metabolizm takrolimusu jest izoenzym 3A4 cytochromu P450 (CYP3A4) oraz izoenzym CYP3A5.⁴⁶
• Zidentyfikowano kilka metabolitów takrolimusu, z których tylko jeden wykazuje in vitro działanie immunosupresyjne podobne do takrolimusu.^{47 48 49}
• Pozostałe metabolity charakteryzują się słabym działaniem immunosupresyjnym lub są go pozbawione.
• W krążeniu ogólnym tylko jeden z nieczynnych metabolitów występuje w niewielkim stężeniu, dlatego metabolity nie wpływają na działanie farmakologiczne takrolimusu.^{50 51 52}

W przypadku stosowania maści z takrolimusem, nie wykryto metabolizmu leku w ludzkiej skórze. Dostępny układowo takrolimus po wchłonięciu przez skórę podlega jednak intensywnemu metabolizmowi w wątrobie przy udziale CYP3A4.⁵³

Eliminacja takrolimusu

Klirens

Takrolimus jest substancją o małym klirensie, przy czym wartości klirensu różnią się w zależności od stanu klinicznego pacjenta:^{54 55 56}

Zwiększone wartości klirensu u pacjentów po przeszczepieniu mogą być spowodowane następującymi czynnikami:^{57 58 59}

• Mała wartość hematokrytu
• Niskie stężenia białek, które powodują zwiększenie frakcji niezwiązanej takrolimusu
• Zwiększenie metabolizmu wywołane przez kortykosteroidy

W przypadku stosowania miejscowego maści z takrolimusem, klirens po podaniu dożylnym jest niski i wynosi około 2,25 l/h. Klirens wątrobowy dostępnego układowo takrolimusu może być obniżony u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby lub u pacjentów leczonych równocześnie silnymi inhibitorami cytochromu CYP3A4.⁶⁰

Okres półtrwania

Okres półtrwania takrolimusu jest długi i zmienny w zależności od populacji pacjentów:^{61 62 63}

Zwiększone wartości klirensu przyczyniają się do skrócenia okresu półtrwania u biorców przeszczepów.^{64 65 66}

W przypadku miejscowego stosowania maści z takrolimusem, średni okres półtrwania po wielokrotnym podaniu oszacowano na 75 godzin u dorosłych i 65 godzin u dzieci.⁶⁷

Drogi wydalania

Takrolimus jest prawie całkowicie metabolizowany przed wydaleniem z organizmu:^{68 69 70}

• Po podaniu dożylnym i doustnym takrolimusu znakowanego radioizotopem ¹⁴C większość substancji radioaktywnej (około 98%) usuwana jest z kałem.
• Około 2% substancji radioaktywnej wydala się z moczem.
• Mniej niż 1% takrolimusu w postaci niezmienionej wykrywa się w moczu i kale.
• Główną drogą eliminacji jest droga żółciowa.

Szczególne populacje pacjentów

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

U dzieci po przeszczepieniu wątroby klirens całkowity jest około dwukrotnie większy niż u dorosłych biorców przeszczepu wątroby.^{71 72}

W przypadku stosowania miejscowego maści z takrolimusem, farmakokinetyka po podaniu na skórę jest podobna do obserwowanej u dorosłych, z minimalną ekspozycją układową i brakiem dowodów na kumulację.⁷³

Korelacja stężeń takrolimusu z efektem klinicznym

Istnieje ścisła korelacja między wartością AUC i stężeniem minimalnym takrolimusu w stanie stacjonarnym w pełnej krwi. Dlatego monitorowanie stężeń minimalnych w pełnej krwi umożliwia prawidłową ocenę ogólnoustrojowej ekspozycji na lek.^{74 75 76}

W immunosupresji ogólnoustrojowej, przy doustnym stosowaniu takrolimusu u pacjentów po przeszczepieniu narządów, docelowe wartości stężeń minimalnych (tzw. trough) wynoszą 5-20 ng/ml.⁷⁷