Właściwości farmakodynamiczne
Sytagliptyna

Sytagliptyna jest doustnym inhibitorem DPP-4, który selektywnie hamuje enzym odpowiedzialny za szybki rozkład inkretyn, takich jak GLP-1 i GIP, co prowadzi do zwiększenia ich aktywnych form w osoczu. Mechanizm działania sytagliptyny opiera się na zależnym od glukozy zwiększeniu wydzielania insuliny oraz zmniejszeniu sekrecji glukagonu, co skutkuje poprawą kontroli glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2. W badaniach klinicznych wykazano, że sytagliptyna obniża stężenie HbA1c, glukozy na czczo oraz po posiłku, bez zwiększania ryzyka hipoglikemii i przy braku przyrostu masy ciała. W porównaniu z glipizydem, sytagliptyna wykazała podobną skuteczność w redukcji HbA1c (-0,7% przy wyjściowym poziomie około 7,5%), ale z korzystniejszym profilem masy ciała (-1,5 kg vs +1,1 kg) oraz niższą częstością hipoglikemii (4,9% vs 32,0%).

  1. Mechanizm działania sytagliptyny
    1. System inkretynowy
    2. Wpływ na insulinę i glukagon
    3. Zależność od stężenia glukozy
  2. Efekty farmakodynamiczne sytagliptyny
    1. Wpływ na funkcje komórek beta
    2. Addytywny wpływ sytagliptyny i metforminy
  3. Różnice strukturalne i farmakologiczne
  4. Farmakodynamiczne efekty sytagliptyny w badaniach klinicznych
    1. Monoterapia
    2. Porównawcze badania kliniczne
    3. Efekt oszczędzania insuliny
    4. Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe
  5. Skojarzenie z innymi lekami przeciwcukrzycowymi
    1. Kolejne rozdziały

Mechanizm działania sytagliptyny

Sytagliptyna należy do klasy doustnych leków hipoglikemizujących określanych jako inhibitory dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4). Jest ona silnym i wysoce selektywnym inhibitorem enzymu DPP-4, który w stężeniach terapeutycznych nie hamuje blisko spokrewnionych enzymów DPP-8 czy DPP-9.1 Poprawa kontroli glikemii obserwowana podczas stosowania sytagliptyny jest wynikiem pośrednictwa w zwiększaniu stężenia aktywnych hormonów z grupy inkretyn.2

System inkretynowy

Hormony z grupy inkretyn, w tym glukagonopodobny peptyd-1 (GLP-1) oraz zależny od glukozy polipeptyd insulinotropowy (GIP), uwalniane są w jelicie przez cały dzień, a ich stężenie zwiększa się w odpowiedzi na spożycie pokarmu. Inkretyny stanowią część systemu endogennego uczestniczącego w fizjologicznej kontroli homeostazy glukozy.3

Aktywność hormonów inkretynowych jest ograniczona przez enzym DPP-4, który powoduje szybką hydrolizę tych hormonów z wytworzeniem nieaktywnych produktów. Sytagliptyna zapobiega hydrolizie hormonów z grupy inkretyn przez DPP-4, zwiększając w ten sposób stężenie aktywnych form GLP-1 i GIP w osoczu krwi.4

Wpływ na insulinę i glukagon

Poprzez zwiększenie stężenia aktywnych hormonów z grupy inkretyn, sytagliptyna prowadzi do:5

  • zwiększenia uwalniania insuliny
  • zmniejszenia stężenia glukagonu w sposób zależny od stężenia glukozy

5

Kiedy stężenie glukozy we krwi jest prawidłowe lub podwyższone, GLP-1 oraz GIP zwiększają syntezę insuliny i uwalnianie jej z komórek beta trzustki poprzez wewnątrzkomórkowe szlaki sygnalizacyjne z uwzględnieniem cyklicznego AMP.6 W zwierzęcych modelach cukrzycy typu 2 wykazano, że leczenie GLP-1 lub inhibitorami DPP-4 powoduje zwiększenie reaktywności komórek beta i pobudza biosyntezę oraz uwalnianie insuliny.7

Przy zwiększonym stężeniu insuliny nasila się wychwyt glukozy w tkankach.8

Ponadto GLP-1 zmniejsza wydzielanie glukagonu przez komórki alfa trzustki.9 Zmniejszenie stężenia glukagonu z jednoczesnym zwiększeniem stężenia insuliny prowadzi do ograniczenia wytwarzania glukozy w wątrobie, czego wynikiem jest zmniejszenie stężenia glukozy we krwi.10

Zależność od stężenia glukozy

Mechanizm działania sytagliptyny jest zależny od stężenia glukozy. Działanie GLP-1 i GIP zależy od glukozy tak, że kiedy stężenie glukozy we krwi jest niskie, nie obserwuje się pobudzenia uwalniania insuliny oraz zahamowania wydzielania glukagonu przez GLP-1.11 Zarówno w przypadku GLP-1, jak i GIP, pobudzenie uwalniania insuliny nasila się ze wzrostem stężenia glukozy powyżej wartości prawidłowych.12

Ponadto GLP-1 nie zaburza prawidłowej odpowiedzi glukagonu na hipoglikemię.13 Ta zależność od glukozy sprawia, że zależny od glukozy mechanizm działania sytagliptyny różni się od mechanizmu działania pochodnych sulfonylomocznika, które powodują zwiększenie wydzielania insuliny nawet wówczas, gdy stężenie glukozy jest małe i może prowadzić do hipoglikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz u osób zdrowych.14

Efekty farmakodynamiczne sytagliptyny

U pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperglikemią zmiany stężenia insuliny i glukagonu wywoływane przez sytagliptynę prowadzą do:15

15

Wpływ na funkcje komórek beta

Stosowanie sytagliptyny wpływa pozytywnie na funkcje komórek beta trzustki. Obserwowana jest poprawa wartości markerów zastępczych czynności komórek beta, w tym:16

16

Addytywny wpływ sytagliptyny i metforminy

W badaniach z udziałem zdrowych osób wykazano, że jednoczesne podawanie sytagliptyny i metforminy wywiera addytywny wpływ na stężenie aktywnej postaci GLP-1. Sama sytagliptyna zwiększała stężenia aktywnej postaci GLP-1, natomiast sama metformina zwiększała w podobnym stopniu stężenia aktywnej postaci i całkowitego GLP-1.17 Wykazano również, że sytagliptyna powodowała zwiększenie stężenia aktywnej postaci GIP, natomiast metformina nie wpływała na ten parametr.18

Różnice strukturalne i farmakologiczne

Sytagliptyna ma inną strukturę chemiczną i działanie farmakologiczne niż inne grupy leków przeciwcukrzycowych, w tym:19

19

Farmakodynamiczne efekty sytagliptyny w badaniach klinicznych

Monoterapia

W badaniach klinicznych monoterapia sytagliptyną polepszyła kontrolę glikemii, istotnie obniżając:20

  • stężenie hemoglobiny A1c (HbA1c)
  • stężenie glukozy na czczo
  • stężenie glukozy po posiłku

20

Obniżenie stężenia glukozy w osoczu na czczo odnotowywano po upływie 3 tygodni od rozpoczęcia leczenia, tj. w pierwszym punkcie czasowym, w którym dokonywano pomiaru stężenia glukozy na czczo.21

Obserwowana częstość przypadków hipoglikemii u pacjentów leczonych sytagliptyną była podobna, jak u pacjentów przyjmujących placebo.22 Podczas leczenia sytagliptyną nie obserwowano przyrostu masy ciała w porównaniu z poziomem wyjściowym.23

Porównawcze badania kliniczne

W 52-tygodniowym badaniu porównującym skuteczność działania sytagliptyny w dawce 100 mg raz na dobę z glipizydem (pochodna sulfonylomocznika) u pacjentów, u których kontrola glikemii w przypadku stosowania metforminy w monoterapii była niewystarczająca, wykazano że:22

  • sytagliptyna wykazywała podobne działanie do glipizydu w zakresie zmniejszania wartości HbA1c (średnia zmiana w porównaniu z poziomem wyjściowym -0,7% w tygodniu 52., przy wyjściowym poziomie HbA1c wynoszącym w obu grupach około 7,5%)
  • u pacjentów leczonych sytagliptyną stwierdzono istotne średnie zmniejszenie masy ciała (-1,5 kg) względem wartości wyjściowych w porównaniu z istotnym zwiększeniem masy ciała u pacjentów otrzymujących glipizyd (+1,1 kg)
  • stosunek proinsuliny do insuliny, który jest markerem skuteczności syntezy i uwalniania insuliny, był korzystniejszy w przypadku podawania sytagliptyny i mniej korzystny w przypadku leczenia glipizydem
  • częstość występowania hipoglikemii w grupie otrzymującej sytagliptynę (4,9%) była znacząco mniejsza niż w grupie stosującej glipizyd (32,0%)

24

Efekt oszczędzania insuliny

Badanie zaprojektowane w celu oceny efektu oszczędzania insuliny oraz bezpieczeństwa stosowania sytagliptyny podczas intensyfikacji insulinoterapii wykazało, że:25

  • dobowa dawka insuliny wzrosła o 19 j.m./dobę u pacjentów leczonych sytagliptyną, a u pacjentów otrzymujących placebo – o 24 j.m./dobę
  • wartość HbA1c u pacjentów przyjmujących sytagliptynę, metforminę i insulinę uległa zmniejszeniu o -1,35% w porównaniu do -0,90% w przypadku pacjentów przyjmujących placebo, metforminę i insulinę (różnica -0,45% [95% CI: -0,62; -0,29])
  • częstość występowania hipoglikemii wynosiła 24,9% u pacjentów leczonych sytagliptyną, metforminą i insuliną oraz 37,8% u pacjentów przyjmujących placebo, metforminę i insulinę

25

Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe

Badanie TECOS (Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin) było randomizowanym badaniem z udziałem 14 671 pacjentów z wartością HbA1c wynoszącą ≥ 6,5 do 8,0% i rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową.<sup data-drug="Mifomet" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie TECOS było randomizowanym badaniem z udziałem 14 671 pacjentów w populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem z wartością HbA₁c wynoszącą ≥ 6,5 do 8,0% i rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową (ang. CV), którzy otrzymywali sytagliptynę (7332) w dawce 100 mg na dobę (lub 50 mg na dobę, jeśli wartość początkowa eGFR wynosiła ≥ 30 i 26

Po okresie obserwacji, którego mediana wynosiła 3 lata, sytagliptyna podawana jednocześnie z zazwyczaj stosowanym leczeniem nie powodowała zwiększenia ryzyka poważnych sercowo-naczyniowych działań niepożądanych lub ryzyka niewydolności serca wymagającej hospitalizacji w porównaniu z zazwyczaj stosowanym leczeniem bez sytagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2.26

Punkt końcowy Sytagliptyna 100 mg (N=7332) Placebo (N=7339) Współczynnik ryzyka (95% CI)
Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem lub niestabilna dławica piersiowa wymagająca hospitalizacji) 839 (11,4%) 851 (11,6%) 0,98 (0,89–1,08)
Drugorzędowy złożony punkt końcowy (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem lub udar mózgu niezakończony zgonem) 745 (10,2%) 746 (10,2%) 0,99 (0,89–1,10)
Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych 380 (5,2%) 366 (5,0%) 1,03 (0,89–1,19)
Zawał mięśnia sercowego (zakończony zgonem i niezakończony zgonem) 300 (4,1%) 316 (4,3%) 0,95 (0,81–1,11)
Udar mózgu (zakończony zgonem i niezakończony zgonem) 178 (2,4%) 183 (2,5%) 0,97 (0,79–1,19)
Niestabilna dławica piersiowa wymagająca hospitalizacji 116 (1,6%) 129 (1,8%) 0,90 (0,70–1,16)
Zgon niezależnie od przyczyny 547 (7,5%) 537 (7,3%) 1,01 (0,90–1,14)
Niewydolność serca wymagająca hospitalizacji 228 (3,1%) 229 (3,1%) 1,00 (0,83–1,20)

Dane z badania TECOS wskazują na bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe stosowania sytagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 i rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową.26

Skojarzenie z innymi lekami przeciwcukrzycowymi

Sytagliptyna wykazuje działanie uzupełniające w stosunku do innych leków przeciwcukrzycowych, takich jak metformina, pochodne sulfonylomocznika, agoniści receptora PPARγ i insulina.27

W badaniach klinicznych dodanie sytagliptyny do metforminy, pochodnych sulfonylomocznika, agonistów receptora PPARγ lub insuliny powodowało istotną poprawę parametrów glikemii.27 Efekt terapeutyczny był widoczny w różnych populacjach pacjentów z cukrzycą typu 2, niezależnie od wieku, płci, rasy czy wskaźnika masy ciała.28

Kolejne rozdziały

Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.

Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.

  1. 13.04.2026
  2. www.leksykon.com.pl