Interakcje
Sytagliptyna

Interakcje substancji z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Sytagliptyna jest doustnym lekiem przeciwcukrzycowym z grupy inhibitorów dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4), stosowanym w leczeniu cukrzycy typu 2. Dane kliniczne wskazują, że ryzyko wystąpienia znaczących klinicznie interakcji sytagliptyny z jednocześnie stosowanymi produktami leczniczymi jest niewielkie. Niemniej jednak, znajomość potencjalnych interakcji jest istotna dla zapewnienia bezpieczeństwa i skuteczności terapii.¹

Metabolizm i mechanizmy interakcji

Badania in vitro wykazały, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczenie metabolizmu sytagliptyny jest CYP3A4 ze współudziałem CYP2C8. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek metabolizm, także z udziałem CYP3A4, ma tylko niewielki wpływ na klirens sytagliptyny. Metabolizm może być bardziej istotny w eliminacji sytagliptyny w przypadku ciężkich zaburzeń czynności nerek lub schyłkowej niewydolności nerek (ESRD).²

Badania transportu leku w warunkach in vitro wykazały również, że sytagliptyna jest substratem dla glikoproteiny p oraz transportera anionów organicznych-3 (OAT3). Transport sytagliptyny, w którym pośredniczy OAT3, hamowany był w warunkach in vitro przez probenecyd, chociaż ryzyko wystąpienia znaczących klinicznie interakcji uznawane jest za niewielkie. Jednoczesne stosowanie inhibitorów OAT3 nie było oceniane w warunkach in vivo.³

Wpływ inhibitorów CYP3A4

Z uwagi na zaangażowanie CYP3A4 w metabolizm sytagliptyny, istnieje potencjalna możliwość, że silnie działające inhibitory CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, rytonawir, klarytromycyna) mogą zmieniać farmakokinetykę sytagliptyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek. Wpływ silnie działających inhibitorów CYP3A4 w przypadku zaburzeń czynności nerek nie był jednak oceniany w badaniach klinicznych.⁴

Interakcja z metforminą

Jednoczesne stosowanie metforminy w wielokrotnych dawkach wynoszących 1000 mg dwa razy na dobę z sytagliptyną w dawce 50 mg nie powodowało znaczącej zmiany farmakokinetyki sytagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2.⁵ Jest to istotna informacja, ponieważ sytagliptyna często jest stosowana w skojarzeniu z metforminą w leczeniu cukrzycy typu 2.

Interakcja z cyklosporyną

Przeprowadzono badanie w celu określenia wpływu cyklosporyny, silnego inhibitora glikoproteiny p, na farmakokinetykę sytagliptyny. Jednoczesne podanie sytagliptyny w pojedynczej dawce doustnej wynoszącej 100 mg z cyklosporyną w pojedynczej dawce doustnej wynoszącej 600 mg zwiększało wartość AUC oraz Cmax sytagliptyny odpowiednio o około 29% i 68%. Takich zmian farmakokinetyki sytagliptyny nie uznano jednak za istotne klinicznie. Klirens nerkowy sytagliptyny nie uległ znaczącej zmianie. Z tego względu nie należy spodziewać się znaczących interakcji z innymi inhibitorami glikoproteiny p.⁶

Wpływ sytagliptyny na digoksynę

Sytagliptyna miała niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu krwi. W wyniku stosowania przez 10 dni digoksyny w dawce 0,25 mg jednocześnie z sytagliptyną w dawce 100 mg na dobę osoczowe AUC dla digoksyny zwiększyło się średnio o 11%, a osoczowe wartości Cmax średnio o 18%. Nie zaleca się dostosowywania dawki digoksyny, jednak w przypadku jednoczesnego stosowania sytagliptyny i digoksyny należy monitorować pacjentów, u których istnieje ryzyko zatrucia digoksyną.⁷

Wpływ na izoenzymy CYP450

Dane z badań in vitro wskazują, że sytagliptyna nie hamuje ani nie indukuje izoenzymów CYP450. W badaniach klinicznych sytagliptyna nie powodowała znaczących zmian farmakokinetyki metforminy, gliburydu, symwastatyny, rozyglitazonu, warfaryny czy doustnych leków antykoncepcyjnych, wskazując na niewielką możliwość wchodzenia w interakcje z substratami CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 i transporterem kationów organicznych (OCT) w warunkach in vivo.⁸ Sytagliptyna może być słabym inhibitorem glikoproteiny p w warunkach in vivo.⁹

Interakcje lekowe podczas terapii skojarzonej z metforminą

W przypadku stosowania produktów złożonych zawierających sytagliptynę i metforminę, należy uwzględnić interakcje związane z obiema substancjami czynnymi. Nie przeprowadzono farmakokinetycznych badań dotyczących interakcji produktu złożonego z innymi lekami, jednak badania takie przeprowadzono dla poszczególnych substancji czynnych.¹⁰

Niezalecane jednoczesne stosowanie

Alkohol

Zatrucie alkoholem związane jest ze zwiększonym ryzykiem kwasicy mleczanowej, szczególnie w przypadkach głodzenia, niedożywienia lub zaburzeń czynności wątroby, co ma istotne znaczenie dla pacjentów stosujących metforminę.¹¹

Środki kontrastowe zawierające jod

Stosowanie produktu leczniczego zawierającego sytagliptynę i metforminę musi być przerwane przed badaniem lub podczas badania obrazowego; nie wolno wznawiać jego stosowania przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić podawanie produktu leczniczego pod warunkiem ponownej oceny czynności nerek i stwierdzeniu, że jest ona stabilna.¹²

Skojarzenia leków wymagające środków ostrożności podczas stosowania

Pewne produkty lecznicze mogą wywierać niekorzystne działanie na czynność nerek, co może zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej, np. niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy (COX) 2, inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny II i leki moczopędne, w szczególności pętlowe. W razie rozpoczynania stosowania lub stosowania takich produktów w skojarzeniu z metforminą, konieczne jest dokładne monitorowanie czynności nerek.¹³

Jednoczesne stosowanie leków, które wpływają na wspólny układ transportu w kanalikach nerkowych biorących udział w wydalaniu metforminy przez nerki (np. inhibitory transportera kationów organicznych 2 [OCT2] / transportera usuwania wielu leków i toksyn [MATE], takich jak ranolazyna, wandetanib, dolutegrawir oraz cymetydyna) może zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na metforminę oraz ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej. Należy rozważyć korzyści i zagrożenia związane z jednoczesnym stosowaniem leków. W przypadku jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych należy rozważyć ścisłe monitorowanie kontroli glikemii, dostosowanie dawki w ramach zalecanego dawkowania oraz zmiany w leczeniu cukrzycy.¹⁴

Glikokortykosteroidy (podawane ogólnie lub miejscowo), agoniści receptorów beta-2-adrenergicznych i diuretyki wykazują wewnętrzną aktywność hiperglikemiczną. Należy poinformować o tym pacjentów i częściej kontrolować stężenie glukozy we krwi, zwłaszcza na początku leczenia wyżej wymienionymi produktami leczniczymi. Jeśli okaże się to konieczne, należy dostosować dawkę leku przeciwcukrzycowego w trakcie leczenia innym produktem leczniczym i podczas jego odstawiania.¹⁵

Inhibitory ACE mogą obniżać stężenie glukozy we krwi. Jeśli okaże się to konieczne, należy dostosować dawkę leku przeciwcukrzycowego w trakcie leczenia innym produktem leczniczym i podczas jego odstawiania.¹⁶

Interakcje substancji z alkoholem

Interakcja sytagliptyny z alkoholem nie została szczegółowo zbadana i nie jest opisywana w charakterystykach produktów leczniczych. Natomiast w przypadku preparatów złożonych zawierających sytagliptynę i metforminę, spożywanie alkoholu jest niezalecane ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej związanej z metforminą.¹⁷

Kwasica mleczanowa jest rzadkim, ale poważnym powikłaniem metabolicznym, które może wystąpić z powodu kumulacji metforminy, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Spożywanie alkoholu może nasilać działanie metforminy na metabolizm mleczanów, szczególnie w przypadkach głodzenia, niedożywienia lub zaburzeń czynności wątroby.¹⁸

W związku z powyższym, zaleca się ograniczenie spożycia alkoholu lub całkowitą abstynencję podczas leczenia sytagliptyną w skojarzeniu z metforminą.¹⁹

Tabela interakcji sytagliptyny z innymi lekami

Podsumowanie najważniejszych informacji dotyczących interakcji

Ogólnie rzecz biorąc, sytagliptyna charakteryzuje się niskim potencjałem interakcji z innymi lekami. Najważniejsze aspekty związane z interakcjami sytagliptyny obejmują:²⁰

• U pacjentów z prawidłową czynnością nerek, metabolizm sytagliptyny z udziałem enzymów CYP3A4 i CYP2C8 ma niewielki wpływ na jej klirens.²¹
• Metabolizm może być bardziej istotny w eliminacji sytagliptyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek, co może zwiększać ryzyko interakcji z silnymi inhibitorami CYP3A4.²²
• Sytagliptyna ma niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu, jednak należy monitorować pacjentów z ryzykiem zatrucia digoksyną.²³
• Sytagliptyna nie hamuje ani nie indukuje izoenzymów CYP450.²⁴
• W przypadku stosowania preparatów złożonych (sytagliptyna + metformina), należy uwzględnić interakcje związane z metforminą, w tym zwiększone ryzyko kwasicy mleczanowej podczas jednoczesnego stosowania z alkoholem, środkami kontrastowymi zawierającymi jod, NLPZ, inhibitorami ACE, antagonistami receptora angiotensyny II, lekami moczopędnymi, inhibitorami OCT2/MATE.²⁵

Znajomość potencjalnych interakcji sytagliptyny z innymi lekami oraz właściwe monitorowanie pacjentów może przyczynić się do zwiększenia bezpieczeństwa i skuteczności terapii tym lekiem.