Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Sytagliptyna

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania sytagliptyny: Toksyczność ogólna

W badaniach przedklinicznych sytagliptyna wykazywała toksyczne działanie na wątrobę i nerki u gryzoni przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58 razy poziom narażenia człowieka. Co istotne, w przypadku narażenia 19-krotnie przekraczającego narażenie u ludzi nie obserwowano żadnego wpływu na te narządy, co wskazuje na szeroki margines bezpieczeństwa.¹²

Przy narażeniu przekraczającym 67 razy ekspozycję kliniczną obserwowano nieprawidłowości siekaczy u szczurów. Interesującym aspektem jest fakt, że w trwającym 14 tygodni badaniu u szczurów nie stwierdzono takiego wpływu na zęby przy narażeniu 58-krotnym, co sugeruje zależność efektu od dawki. Znaczenie tych obserwacji dla ludzi nie zostało jednoznacznie określone.³⁴

Objawy neurotoksyczne u psów

W badaniach na psach przy narażeniu około 23 razy przekraczającym narażenie kliniczne obserwowano przemijające, związane z leczeniem objawy fizykalne wskazujące na toksyczne uszkodzenie nerwów. Zaobserwowane objawy obejmowały:⁵⁶

• oddychanie z otwartym pyskiem
• ślinienie się
• pieniste wymioty
• ataksja
• drżenie
• ograniczenie aktywności
• zgarbiona postawa

⁷

Ponadto w badaniach histologicznych obserwowano także nieznaczne lub niewielkie zwyrodnienie mięśni szkieletowych w przypadku dawek powodujących narażenie ustrojowe na poziomie przekraczającym około 23 razy narażenie u ludzi. Co istotne, nie stwierdzono żadnego wpływu na te parametry podczas narażenia 6-krotnie przekraczającego narażenie w warunkach klinicznych, co wskazuje na bezpieczny zakres dawkowania.⁸⁹

Genotoksyczność i potencjał kancerogenny sytagliptyny

W badaniach przedklinicznych nie wykazano genotoksyczności sytagliptyny, co jest kluczowym aspektem bezpieczeństwa związanym z potencjalnym ryzykiem mutagenności.¹⁰ Ponadto, sytagliptyna nie miała działania rakotwórczego u myszy.¹¹

U szczurów natomiast stwierdzono zwiększenie częstości występowania gruczolaków i raków wątroby podczas narażenia ustrojowego przekraczającego 58 razy narażenie człowieka. To odkrycie wymaga jednak dalszej analizy w kontekście mechanizmu powstawania tych zmian. Istotne jest, że wykazano korelację działania hepatotoksycznego z wywoływaniem nowotworów wątroby u szczurów, co sugeruje, że zwiększona częstość występowania guzów wątroby była prawdopodobnie zjawiskiem wtórnym do przewlekłego działania hepatotoksycznego przy stosowaniu dużych dawek.¹²¹³

Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa (poziom, na którym lek nie wywiera wpływu stanowi w tym przypadku 19-krotność narażenia w warunkach klinicznych) obserwowane zmiany nowotworowe nie są uznawane za znaczące w odniesieniu do ludzi.¹⁴

Wpływ sytagliptyny na reprodukcję i rozwój

Wpływ na płodność

Nie obserwowano niepożądanego wpływu na płodność u samic i samców szczurów w przypadku podawania sytagliptyny przed kryciem i w trakcie krycia. To wskazuje na brak bezpośredniego wpływu substancji na funkcje rozrodcze i zdolność zapłodnienia.¹⁵¹⁶

Rozwój przed-/pourodzeniowy

W badaniu dotyczącym rozwoju przed-/pourodzeniowego szczurów, sytagliptyna nie powodowała żadnych działań niepożądanych, co sugeruje brak wpływu na rozwój potomstwa podczas ciąży i okresu pourodzeniowego.¹⁷¹⁸

Toksyczny wpływ na reprodukcję

W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję wykazano niewielkie, związane z leczeniem, zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber u płodów szczurów (brak, niedorozwój i falistość żeber) przy narażeniu ustrojowym większym niż 29-krotne narażenie człowieka.¹⁹²⁰

U królików obserwowano toksyczny wpływ na matkę przy narażeniu większym niż 29-krotne narażenie człowieka. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa, powyższe obserwacje nie wskazują na istotne zagrożenie rozrodczości u ludzi.²¹²²

Przenikanie do mleka

Sytagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka karmiących samic szczurów, co potwierdzono poprzez wskaźnik mleko/osocze wynoszący 4:1. Ta informacja jest istotna w kontekście potencjalnego stosowania produktu u kobiet karmiących piersią.²³²⁴

Badania sytagliptyny w skojarzeniu z metforminą

W przypadku produktów leczniczych zawierających zarówno sytagliptynę jak i metforminę, przeprowadzono dodatkowe badania oceniające potencjalną toksyczność skojarzoną. W trwających 16 tygodni badaniach, w których psy leczone były albo wyłącznie metforminą, albo <a href="/tag/sytagliptyna-w-skojarzeniu-z-metformina/” title=”sytagliptyna w skojarzeniu z metforminą” class=”to-tag” data-termid=”181645″>metforminą w skojarzeniu z sytagliptyną, nie obserwowano dodatkowego działania toksycznego w terapii skojarzonej.²⁵²⁶

W omawianych badaniach obserwowano NOEL (poziom, przy którym nie obserwuje się skutków) przy narażeniu na sytagliptynę przekraczającym około 6 razy poziom narażenia człowieka oraz przy narażeniu na metforminę przekraczającym około 2,5 razy poziom narażenia człowieka. Te wyniki potwierdzają bezpieczeństwo stosowania terapii skojarzonej.²⁷²⁸

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa przedklinicznego

Pełna ocena danych przedklinicznych dotyczących bezpieczeństwa sytagliptyny wskazuje na następujące kluczowe wnioski:

• Toksyczność dla wątroby i nerek u gryzoni wystąpiła tylko przy bardzo wysokich dawkach (58× ekspozycja ludzka)
• Brak genotoksyczności i kancerogenności u myszy
• Toksyczność neuronalna u psów przy dawkach 23× wyższych niż kliniczne
• Szeroki margines bezpieczeństwa dla efektów hepatotoksycznych i karcynogennych
• Brak wpływu na płodność i rozwój przed/pourodzeniowy przy dawkach terapeutycznych
• Brak dodatkowego działania toksycznego w terapii skojarzonej z metforminą

²⁹

Dane przedkliniczne, zebrane z licznych badań toksykologicznych, genotoksycznych, karcynogennych oraz badań wpływu na reprodukcję, wskazują na korzystny profil bezpieczeństwa sytagliptyny, szczególnie w zakresie dawek stosowanych w praktyce klinicznej u ludzi.³⁰