Właściwości farmakodynamiczne
Sugammadeks

Mechanizm działania sugammadeksu

Sugammadeks jest zmodyfikowaną gamma cyklodekstryną wybiórczo wiążącą leki zwiotczające. Mechanizm działania sugammadeksu polega na tworzeniu w osoczu kompleksów z rokuronium lub wekuronium, które są środkami blokującymi przewodnictwo nerwowo-mięśniowe. Proces ten zmniejsza ilość środka blokującego, który jest dostępny do związania z receptorami nikotynowymi w płytce nerwowo-mięśniowej. W efekcie dochodzi do zniesienia blokady przewodnictwa nerwowo-mięśniowego wywołanego przez rokuronium lub wekuronium.¹

Działanie farmakodynamiczne sugammadeksu

W badaniach dotyczących zależności odpowiedzi od dawki, sugammadeks był podawany w zakresie dawek od 0,5 mg/kg mc. do 16 mg/kg mc. Oceniano skuteczność substancji w różnych punktach czasowych i przy różnej głębokości blokady wywołanej rokuronium (0,6; 0,9; 1,0 i 1,2 mg/kg mc. bromku rokuronium z dawką podtrzymującą i bez niej) oraz wekuronium (0,1 mg/kg mc. bromku wekuronium z dawką podtrzymującą i bez niej). W tych badaniach zaobserwowano wyraźny związek pomiędzy dawką a odpowiedzią.²

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Sugammadeks można podawać w różnych punktach czasowych po zastosowaniu bromku rokuronium lub wekuronium, zależnie od stopnia i głębokości blokady nerwowo-mięśniowej.³

Rutynowe znoszenie blokady – głęboka blokada przewodnictwa nerwowo-mięśniowego

W podstawowym badaniu klinicznym pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej rokuronium lub wekuronium. Po podaniu ostatniej dawki tych leków, gdy stopień stymulacji tężcowej (PTC) wynosił 1-2, podawano w losowej kolejności sugammadeks w dawce 4 mg/kg mc. lub neostygminę w dawce 70 µg/kg mc. Wykazano znaczną różnicę w czasie powrotu stosunku T4/T1 do wartości 0,9 na korzyść sugammadeksu.⁴

Rutynowe znoszenie blokady – umiarkowana blokada przewodnictwa nerwowo-mięśniowego

W innym podstawowym badaniu pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej rokuronium lub wekuronium. Po podaniu ostatniej dawki tych leków, po wystąpieniu T2, podawano w losowej kolejności sugammadeks w dawce 2 mg/kg mc. lub neostygminę w dawce 50 µg/kg mc. Także w tym przypadku czas do powrotu stosunku T4/T1 do 0,9 był znacząco krótszy w grupie otrzymującej sugammadeks.⁵

Porównanie zniesienia blokady wywołanej rokuronium vs cis-atrakurium

Przeprowadzono także badanie porównujące zniesienie blokady przewodnictwa nerwowo-mięśniowego wywołanego przez rokuronium po podaniu sugammadeksu ze zniesieniem blokady przewodnictwa nerwowo-mięśniowego wywołanego przez cis-atrakurium po podaniu neostygminy. Po ponownym wystąpieniu T2 podano sugammadeks w dawce 2 mg/kg mc. lub neostygminę w dawce 50 µg/kg mc. Wykazano, że sugammadeks szybciej znosi blokadę przewodnictwa nerwowo-mięśniowego wywołaną rokuronium w porównaniu z neostygminą stosowaną do zniesienia blokady wywołanej cis-atrakurium.⁶

Natychmiastowe zniesienie blokady

Porównano czas do zniesienia blokady przewodnictwa nerwowo-mięśniowego wywołanej przez sukcynylocholinę (1 mg/kg mc.) z czasem zniesienia blokady przewodnictwa nerwowo-mięśniowego wywołanej przez rokuronium (1,2 mg/kg mc.) po podaniu sugammadeksu (16 mg/kg mc., 3 minuty później). Wyniki tego badania pokazały, że sugammadeks może być stosowany w sytuacjach, gdy wymagane jest natychmiastowe zniesienie blokady nerwowo-mięśniowej.⁷

W analizie zbiorczej stwierdzono następujące czasy do zniesienia bloku dla sugammadeksu w dawce 16 mg/kg mc. po podaniu bromku rokuronium w dawce 1,2 mg/kg mc.:⁸

Stosowanie sugammadeksu w grupach specjalnych

Zaburzenia czynności nerek

W dwóch badaniach prowadzonych metodą otwartej próby porównano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania sugammadeksu u pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i bez takich zaburzeń. W pierwszym badaniu sugammadeks podawano po wywołanej przez rokuronium blokadzie wynoszącej co najmniej 1-2 w skali stymulacji tężcowej (ang. post-tetanic counts, PTC) (4 mg/kg mc.; n=68). W drugim badaniu sugammadeks podawano po ponownym pojawieniu się T2 (2 mg/kg mc.; n=30). Wykazano, że czas upływający do momentu ustąpienia blokady był niewiele dłuższy u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek niż u pacjentów bez takich zaburzeń. Co istotne, w tych badaniach nie zgłoszono żadnych przypadków szczątkowej blokady przewodnictwa nerwowo-mięśniowego czy nawrotu blokady u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.⁹

Pacjenci chorobliwie otyli

W badaniu z udziałem 188 pacjentów z rozpoznaną chorobliwą otyłością oceniano czas upływający od ustąpienia umiarkowanej lub głębokiej blokady przewodnictwa nerwowo-mięśniowego wywołanej przez rokuronium lub wekuronium. Pacjenci otrzymywali sugammadeks w dawce 2 mg/kg mc. lub 4 mg/kg mc., odpowiednio do stopnia blokady, w zależności od rzeczywistej masy ciała lub idealnej masy ciała. Sposób doboru był losowy, z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby. Analiza danych wykazała, że mediana czasu do uzyskania współczynnika ciągu czterech (ang. train of four, TOF) ≥ 0,9 u pacjentów otrzymujących dawkę dostosowaną do rzeczywistej masy ciała (1,8 minuty) była w sposób statystycznie istotny krótsza (p<0,0001) w porównaniu z grupą pacjentów, którym lek dawkowano według idealnej masy ciała (3,3 minuty).¹⁰

Dzieci i młodzież

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania sugammadeksu badano również w populacji pediatrycznej. W badaniu z udziałem 288 pacjentów w wieku od 2 do < 17 lat porównano sugammadeks z neostygminą jako środki odwracające blokadę przewodnictwa nerwowo-mięśniowego wywołaną przez rokuronium lub wekuronium. Odwrócenie umiarkowanego bloku aż do uzyskania współczynnika TOF ≥ 0,9 było znacznie szybsze w grupie otrzymującej sugammadeks w dawce 2 mg/kg mc. w porównaniu z grupą otrzymującą neostygminę:¹¹

• Średnia geometryczna dla sugammadeksu (2 mg/kg mc.): 1,6 minuty
• Średnia geometryczna dla neostygminy: 7,5 minuty
• Stosunek średnich geometrycznych: 0,22
• 95% CI: (0,16; 0,32)
• p<0,0001

¹²

Sugammadeks w dawce 4 mg/kg mc. powodował odwrócenie bloku głębokiego w czasie, którego średnia geometryczna wynosiła 2,0 minuty. Wyniki te były podobne do obserwowanych u osób dorosłych. Co ważne, działania te były spójne we wszystkich badanych grupach wiekowych (od 2 do < 6 lat; od 6 do < 12 lat; od 12 do < 17 lat) oraz w obu grupach otrzymujących rokuronium i wekuronium.¹³

Pacjenci z ciężką chorobą układową

W badaniu prowadzonym z udziałem 331 pacjentów ocenionych według klasyfikacji ASA jako Klasy 3 lub 4, oceniano częstość występowania związanych z leczeniem zaburzeń rytmu serca (bradykardii zatokowej, tachykardii zatokowej lub innych zaburzeń rytmu serca) po podaniu sugammadeksu. Wyniki pokazały, że u pacjentów otrzymujących sugammadeks (w dawce 2 mg/kg mc., 4 mg/kg mc. lub 16 mg/kg mc.) częstość występowania związanych z leczeniem zaburzeń rytmu serca była zasadniczo zbliżona do częstości obserwowanej w przypadku stosowania neostygminy (50 µg/kg mc. do dawki maksymalnej 5 mg) łącznie z glikopirolanem (10 µg/kg mc. do dawki maksymalnej 1 mg).¹⁴

Profil działań niepożądanych u pacjentów ocenionych według klasyfikacji ASA jako Klasy 3 lub 4 był zasadniczo podobny do profilu u dorosłych pacjentów w badaniach faz 1 do 3 łącznie. Z tego względu modyfikacja dawkowania u tych pacjentów nie jest konieczna.¹⁵