Interakcje
Sildenafil

Interakcje substancji sildenafil z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Sildenafil, substancja czynna zawarta w produkcie leczniczym Silcontrol FC, wchodzi w liczne interakcje z różnymi grupami leków. Wynika to głównie z jego metabolizmu oraz mechanizmu działania. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis interakcji sildenafilu z innymi produktami leczniczymi.¹

Metabolizm sildenafilu i jego znaczenie w interakcjach

Sildenafil podlega metabolizmowi przy udziale układu enzymatycznego cytochromu P450. W procesie tym uczestniczy głównie izoenzym 3A4, a w mniejszym stopniu izoenzym 2C9. Inhibitory tych izoenzymów mogą zmniejszać klirens sildenafilu, a induktory mogą ten klirens zwiększać. Ma to kluczowe znaczenie dla potencjalnych interakcji z innymi lekami.²

Wpływ innych leków na działanie sildenafilu

Inhibitory CYP3A4

Analiza danych farmakokinetycznych z badań klinicznych wykazała istotne zmniejszenie klirensu sildenafilu podczas jednoczesnego stosowania z inhibitorami izoenzymu CYP3A4. U pacjentów przyjmujących jednocześnie inhibitory CYP3A4 zaleca się rozważenie zastosowania początkowej dawki sildenafilu wynoszącej 25 mg, pomimo braku zwiększonej częstości występowania działań niepożądanych w badaniach klinicznych.³

Szczególnie istotne interakcje odnotowano w przypadku następujących inhibitorów CYP3A4:

• Rytonawir (inhibitor proteazy HIV) – silny inhibitor P450, powoduje zwiększenie Cmax sildenafilu o 300% (4-krotny wzrost) i wzrost AUC sildenafilu w surowicy o 1000% (11-krotne zwiększenie). Po 24 godzinach stężenie sildenafilu pozostaje na poziomie około 200 ng/ml w porównaniu z 5 ng/ml przy podaniu samego sildenafilu. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków, a maksymalna dawka sildenafilu nie powinna przekraczać 25 mg w ciągu 48 godzin.⁴
• Sakwinawir (inhibitor proteazy HIV) – również inhibitor CYP3A4, powoduje zwiększenie Cmax sildenafilu o 140% i wzrost AUC sildenafilu o 210%.⁵
• Erytromycyna (umiarkowany inhibitor CYP3A4) – jednorazowa dawka 100 mg sildenafilu podana jednocześnie z erytromycyną w stanie równowagi (500 mg 2 razy na dobę przez 5 dni) powodowała zwiększenie AUC sildenafilu o 182%.⁶
• Azytromycyna – nie wykazano wpływu azytromycyny (500 mg dziennie przez 3 dni) na parametry farmakokinetyczne sildenafilu i jego głównych metabolitów.⁷
• Cymetydyna (inhibitor cytochromu P450 i nieswoisty inhibitor CYP3A4) – zastosowanie cymetydyny w dawce 800 mg jednocześnie z sildenafilem (50 mg) powodowało zwiększenie stężenia sildenafilu w surowicy o 56%.⁸
• Ketokonazol i itrakonazol – silne inhibitory CYP3A4, mogą wywoływać jeszcze silniejszy wpływ na parametry farmakokinetyczne sildenafilu.⁹
• Sok grejpfrutowy – słaby inhibitor CYP3A4 w ścianie jelit, może powodować niewielkie zwiększenie stężenia sildenafilu w surowicy.¹⁰

Induktory CYP3A4

Jednoczesne stosowanie induktorów CYP3A4 z sildenafilem prowadzi do zmniejszenia stężenia sildenafilu w osoczu:

• Bozentan (umiarkowany induktor CYP3A4, CYP2C9 oraz prawdopodobnie CYP2C19) – podawanie w stanie stacjonarnym (125 mg dwa razy na dobę) z sildenafilem w stanie stacjonarnym (80 mg trzy razy na dobę) powodowało zmniejszenie AUC sildenafilu o 62,6% i Cmax o 55,4%.¹¹
• Ryfampicyna i inne silne induktory CYP3A4 – równoczesne podawanie silnych induktorów CYP3A4, jak ryfampicyna, powoduje znaczne zmniejszenie stężenia sildenafilu w osoczu.¹²

Inne interakcje z lekami

Nie wykazano istotnego wpływu na farmakokinetykę sildenafilu podczas jednoczesnego stosowania:

• Leków zobojętniających kwas solny (tlenek magnezu, tlenek glinu)¹³
• Inhibitorów CYP2C9 (tolbutamid, warfaryna, fenytoina)¹⁴
• Inhibitorów CYP2D6 (selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne)¹⁵
• Leków moczopędnych (tiazydowe leki moczopędne, diuretyki pętlowe, oszczędzające potas)¹⁶
• Inhibitorów konwertazy angiotensyny¹⁷
• Antagonistów kanału wapniowego¹⁸
• Leków beta-adrenolitycznych¹⁹

Wpływ sildenafilu na inne produkty lecznicze

Sildenafil jest słabym inhibitorem izoenzymów cytochromu P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4 (IC50 > 150 µM). Biorąc pod uwagę, że największe stężenia sildenafilu w surowicy (po zastosowaniu zalecanych dawek) wynoszą około 1 µM, jest mało prawdopodobne, aby sildenafil wpływał na klirens substratów tych izoenzymów. ^{150 µM). Biorąc pod uwagę, że największe stężenia syldenafilu w surowicy (po zastosowaniu zalecanych dawek) wynoszą około 1 µM, jest mało prawdopodobne by lek Silcontrol FC wpływał na klirens substratów tych izoenzymów.”>20}

Ważne interakcje kliniczne

Wykazano jednak istotne interakcje z niektórymi grupami leków:

• Azotany i leki uwalniające tlenek azotu – sildenafil nasila hipotensyjne działanie azotanów ze względu na wpływ na przemiany metaboliczne, w których biorą udział tlenek azotu i cykliczny guanozynomonofosforan (cGMP). Jednoczesne stosowanie sildenafilu i leków uwalniających tlenek azotu lub azotanów w jakiejkolwiek postaci jest przeciwwskazane.²¹
• Riocyguat – badania wykazały nasilone działanie obniżające ciśnienie krwi przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów PDE5 (w tym sildenafilu) i riocyguatu. Jednoczesne stosowanie tych leków jest przeciwwskazane.²²
• Leki alfa-adrenolityczne – jednoczesne podawanie sildenafilu pacjentom przyjmującym leki α-adrenolityczne może prowadzić do objawowego niedociśnienia u podatnych chorych, zwłaszcza w ciągu 4 godzin od podania sildenafilu. W badaniach z doksazosyną (4 mg i 8 mg) i sildenafilem (25 mg, 50 mg i 100 mg) u pacjentów z łagodnym rozrostem gruczołu krokowego obserwowano średnie dodatkowe obniżenie ciśnienia krwi w pozycji leżącej o 7/7 mmHg, 9/5 mmHg i 8/4 mmHg oraz w pozycji stojącej o 6/6 mmHg, 11/4 mmHg i 4/5 mmHg. W niektórych przypadkach występowały objawy niedociśnienia ortostatycznego (zawroty głowy, zamroczenie), ale nie dochodziło do omdleń.²³
• Sakubitryl z walsartanem – przyjęcie pojedynczej dawki sildenafilu u pacjentów leczonych tym skojarzeniem było związane z istotnie większym obniżeniem ciśnienia krwi w porównaniu do monoterapii sakubitrylem z walsartanem. Zaleca się zachowanie ostrożności przy rozpoczynaniu leczenia sildenafilem u pacjentów przyjmujących sakubitryl z walsartanem.²⁴
• Amlodypina – u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, podczas jednoczesnego stosowania sildenafilu (100 mg) i amlodypiny stwierdzono dodatkowe obniżenie skurczowego ciśnienia tętniczego krwi, mierzonego w pozycji leżącej, o 8 mm Hg oraz dodatkowe obniżenie ciśnienia rozkurczowego o 7 mm Hg.²⁵
• Nikorandyl – połączenie aktywatora kanału potasowego i azotanu, może powodować poważne interakcje z sildenafilem z uwagi na zawartość azotanu.²⁶

Sildenafil nie wykazuje istotnych interakcji z następującymi lekami:

• Tolbutamid (250 mg) i warfaryna (40 mg) – metabolizowane przez CYP2C9²⁷
• Kwas acetylosalicylowy (150 mg) – sildenafil (50 mg) nie nasilał wydłużenia czasu krwawienia²⁸
• Bozentan – sildenafil w stanie stacjonarnym (80 mg trzy razy na dobę) powodował zwiększenie wartości AUC bozentanu o 49,8% oraz Cmax bozentanu o 42% (125 mg dwa razy na dobę)²⁹

Interakcje z alkoholem

Sildenafil w dawce 50 mg nie nasilał obniżającego ciśnienie krwi działania alkoholu u zdrowych ochotników, u których przeciętne największe stężenie alkoholu we krwi wynosiło 80 mg/dl. Oznacza to, że u większości osób jednoczesne przyjmowanie sildenafilu i umiarkowanych ilości alkoholu nie powinno prowadzić do nadmiernego spadku ciśnienia tętniczego. Należy jednak pamiętać, że nawet przy braku interakcji farmakodynamicznych, alkohol sam w sobie może powodować przemijającą dysfunkcję erekcyjną, więc pacjenci powinni być świadomi potencjalnego wpływu alkoholu na sprawność seksualną.³⁰

Tabela interakcji sildenafilu z innymi produktami leczniczymi

³¹

Podsumowanie praktycznych aspektów interakcji sildenafilu

Z punktu widzenia lekarza przepisującego sildenafil, należy szczególnie zwrócić uwagę na:

• Bezwzględne przeciwwskazania do jednoczesnego stosowania sildenafilu z:
  • Azotanami i lekami uwalniającymi tlenek azotu – ze względu na ryzyko nadmiernego spadku ciśnienia tętniczego zagrażającego życiu³²
  • Riocyguatem – z powodu nasilonego działania hipotensyjnego³³
• Konieczność redukcji dawki początkowej sildenafilu do 25 mg przy jednoczesnym stosowaniu:
  • Silnych inhibitorów CYP3A4 (rytonawir, sakwinawir, ketokonazol, itrakonazol)³⁴
  • Umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 (erytromycyna, cymetydyna)³⁵
• Szczególna ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu:
  • Leków alfa-adrenolitycznych – ryzyko objawowego niedociśnienia³⁶
  • Sakubitrylu z walsartanem – ryzyko zwiększonego spadku ciśnienia³⁷
  • Nikorandylu – ze względu na zawartość azotanu³⁸
• Potencjalna konieczność zwiększenia dawki sildenafilu przy jednoczesnym stosowaniu induktorów CYP3A4:
  • Bozentanu³⁹
  • Ryfampicyny i innych silnych induktorów CYP3A4⁴⁰

Powyższe dane wskazują na konieczność dokładnej analizy wszystkich leków przyjmowanych przez pacjenta przed przepisaniem sildenafilu, ze szczególnym uwzględnieniem potencjalnych, klinicznie istotnych interakcji. W przypadku wątpliwości co do możliwości wystąpienia interakcji, zaleca się rozpoczynanie leczenia od najmniejszej skutecznej dawki sildenafilu oraz ścisłe monitorowanie pacjenta.⁴¹