Właściwości farmakodynamiczne
Sildenafil

Właściwości farmakodynamiczne sildenafilu

Syldenafil, substancja czynna produktu leczniczego Silcontrol FC, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków urologicznych stosowanych w leczeniu zaburzeń erekcji (kod ATC: G04BE03). Jest to doustny preparat, którego głównym działaniem jest przywracanie zaburzonego mechanizmu erekcji w odpowiedzi na pobudzenie seksualne poprzez zwiększenie dopływu krwi do prącia.¹

Mechanizm działania

Fizjologiczny mechanizm erekcji prącia opiera się na uwalnianiu tlenku azotu w ciałach jamistych podczas pobudzenia seksualnego. Tlenek azotu aktywuje enzym cyklazę guanylową, co prowadzi do zwiększenia poziomu cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP). Podwyższony poziom cGMP powoduje rozkurcz mięśni gładkich w ciałach jamistych, umożliwiając tym samym napływ krwi do prącia i wywołanie erekcji.²

Syldenafil działa jako silny, selektywny inhibitor fosfodiesterazy typu 5 (PDE5), enzymu odpowiedzialnego za rozkład cGMP w ciałach jamistych. Poprzez selektywne hamowanie aktywności PDE5, syldenafil powoduje wzrost stężenia cGMP w ciałach jamistych podczas pobudzenia seksualnego, co prowadzi do nasilenia erekcji. Należy podkreślić, że syldenafil nie wywiera bezpośredniego działania zwiotczającego na izolowane ludzkie ciała jamiste, a jedynie wzmacnia rozkurczający wpływ tlenku azotu na tę tkankę.³

Istotnym aspektem jest fakt, że syldenafil może wywierać swoje korzystne działanie farmakologiczne wyłącznie w obecności pobudzenia seksualnego, gdy dochodzi do aktywacji szlaku metabolicznego tlenku azotu i cGMP.⁴

Selektywność działania

Badania in vitro wykazały wysoką selektywność działania syldenafilu względem izoenzymu PDE5 w porównaniu do innych znanych fosfodiesteraz. Syldenafil charakteryzuje się następującą selektywnością działania:⁵

• 10 razy większa selektywność wobec PDE5 niż wobec PDE6 (izoenzym uczestniczący w przekazywaniu bodźców świetlnych przez siatkówkę oka)
• 80-krotnie większa selektywność wobec PDE5 niż wobec PDE1 przy maksymalnych zalecanych dawkach
• Ponad 700-krotnie większa selektywność wobec PDE5 niż wobec PDE2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 i 11
• Ponad 4000-krotnie większa selektywność wobec PDE5 niż wobec PDE3 (izoenzym swoity względem cAMP, wpływający na kurczliwość mięśnia sercowego)

⁶

Parametry działania klinicznego

Czas działania

Przeprowadzono badania kliniczne w celu określenia czasu, w jakim syldenafil wywołuje erekcję w odpowiedzi na pobudzenie seksualne. W badaniu z wykorzystaniem pletyzmografii penisa (RigiScan) u pacjentów będących na czczo, średni czas osiągnięcia erekcji o sztywności 60% (wystarczającej do odbycia stosunku płciowego) wynosił 25 minut, z zakresem od 12 do 37 minut. Inne badanie z zastosowaniem tej samej metody (RigiScan) wykazało, że syldenafil może wywoływać erekcję w odpowiedzi na pobudzenie seksualne nawet po 4-5 godzinach od przyjęcia.⁷

Wpływ na ciśnienie tętnicze

Syldenafil wywołuje niewielkie i przejściowe obniżenie ciśnienia tętniczego krwi, które w większości przypadków nie ma istotnego znaczenia klinicznego. Po zastosowaniu doustnej dawki 100 mg syldenafilu obserwowano:⁸

• Średnie maksymalne obniżenie skurczowego ciśnienia krwi (w pozycji leżącej) o 8,4 mm Hg
• Średnie obniżenie rozkurczowego ciśnienia krwi (w pozycji leżącej) o 5,5 mm Hg

⁹

Hipotensyjny efekt syldenafilu wiąże się z jego działaniem rozszerzającym naczynia krwionośne, prawdopodobnie wynikającym ze wzrostu stężenia cGMP w mięśniówce naczyń. Warto podkreślić, że jednorazowe dawki syldenafilu do 100 mg nie powodowały klinicznie istotnych zmian w zapisie EKG u zdrowych ochotników.¹⁰

Zastosowanie u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca

Przeprowadzono badanie wpływu hemodynamicznego pojedynczej doustnej dawki syldenafilu 100 mg u 14 pacjentów z ciężką chorobą niedokrwienną serca (CAD) z ponad 70% zwężeniem co najmniej jednej tętnicy wieńcowej. Wyniki tego badania wykazały:^{70% zwężenia, co najmniej jednej tętnicy wieńcowej) średnie ciśnienia skurczowe i rozkurczowe w spoczynku obniżały się odpowiednio o 7% i 6% w porównaniu do wartości wyjściowych. Średnie ciśnienie skurczowe w tętnicy płucnej obniżyło się o 9%. Syldenafil nie wpływał na pojemność minutową serca, nie pogarszał przepływu krwi przez zwężone tętnice wieńcowe.”>11}

• Obniżenie średniego ciśnienia skurczowego w spoczynku o 7% w porównaniu do wartości wyjściowych
• Obniżenie średniego ciśnienia rozkurczowego w spoczynku o 6% w porównaniu do wartości wyjściowych
• Obniżenie średniego ciśnienia skurczowego w tętnicy płucnej o 9%
• Brak wpływu na pojemność minutową serca
• Brak pogorszenia przepływu krwi przez zwężone tętnice wieńcowe

^{70% zwężenia, co najmniej jednej tętnicy wieńcowej) średnie ciśnienia skurczowe i rozkurczowe w spoczynku obniżały się odpowiednio o 7% i 6% w porównaniu do wartości wyjściowych. Średnie ciśnienie skurczowe w tętnicy płucnej obniżyło się o 9%. Syldenafil nie wpływał na pojemność minutową serca, nie pogarszał przepływu krwi przez zwężone tętnice wieńcowe.”>12}

Dodatkowo przeprowadzono podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie wysiłkowe z udziałem 144 pacjentów z zaburzeniami erekcji i stabilną dławicą piersiową, którzy regularnie przyjmowali leki przeciwdławicowe (z wyjątkiem azotanów). Wyniki tego badania nie wykazały istotnych klinicznie różnic w zakresie czasu wystąpienia objawów dławicy piersiowej między pacjentami przyjmującymi syldenafil i placebo.¹³

Wpływ na widzenie

U niektórych osób po zastosowaniu syldenafilu w dawce 100 mg zaobserwowano niewielkie, przejściowe utrudnienie rozróżniania kolorów (niebieskiego/zielonego), wykryte za pomocą testu rozróżniania barw Farnsworth-Munsell’a 100. Efekt ten był widoczny godzinę po przyjęciu leku i ustępował całkowicie po upływie 2 godzin. Postuluje się, że mechanizmem odpowiedzialnym za te zaburzenia widzenia barwnego jest zahamowanie aktywności izoenzymu PDE6, uczestniczącego w kaskadzie przewodzenia bodźca świetlnego w siatkówce oka.¹⁴

Przeprowadzone badania nie wykazały wpływu syldenafilu na:¹⁵

• Ostrość widzenia
• Kontrastowość widzenia

¹⁶

W niewielkim badaniu klinicznym z udziałem 9 pacjentów z udokumentowanymi wczesnymi, związanymi z wiekiem zmianami zwyrodnieniowymi plamki, syldenafil w pojedynczej dawce 100 mg nie wpływał istotnie na wyniki przeprowadzonych testów okulistycznych, takich jak:¹⁷

• Ostrość widzenia
• Siatka Amslera
• Test rozróżniania kolorów symulujący światła uliczne
• Perymetr Humphreya
• Wrażliwość na światło

¹⁸

Wpływ na płodność

Po podaniu jednorazowej dawki 100 mg syldenafilu u zdrowych ochotników nie stwierdzono zmian w ruchliwości i morfologii plemników, co sugeruje brak negatywnego wpływu na parametry nasienia przy krótkotrwałym stosowaniu.¹⁹

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Syldenafil został przebadany w szerokim zakresie badań klinicznych z udziałem ponad 8000 pacjentów w wieku od 19 do 87 lat. Badaniami objęto zróżnicowane populacje pacjentów, w tym:²⁰

• Pacjenci w podeszłym wieku (19,9%)
• Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym (30,9%)
• Pacjenci z cukrzycą (20,3%)
• Pacjenci z chorobą niedokrwienną serca (19,8%)
• Pacjenci z hiperlipidemią (19,8%)
• Pacjenci po urazach rdzenia kręgowego (0,6%)
• Pacjenci z depresją (5,2%)
• Pacjenci po przebytej przezcewkowej resekcji gruczołu krokowego (3,7%)
• Pacjenci po radykalnej prostatektomii (3,3%)

²¹

Z badań klinicznych wykluczono lub niewystarczająco reprezentowane były następujące grupy pacjentów:²²

• Pacjenci po zabiegach chirurgicznych w obrębie miednicy
• Pacjenci po radioterapii
• Pacjenci z ciężką niewydolnością nerek lub wątroby
• Pacjenci z niektórymi chorobami układu krążenia

²³

Skuteczność w zależności od dawki

W badaniach klinicznych, w których zastosowano stałe dawki syldenafilu, odnotowano poprawę erekcji u:²⁴

• 62% pacjentów otrzymujących dawkę 25 mg
• 74% pacjentów otrzymujących dawkę 50 mg
• 82% pacjentów otrzymujących dawkę 100 mg

²⁵

Dla porównania, w grupie placebo poprawę erekcji obserwowano jedynie u 25% pacjentów. W kontrolowanych badaniach klinicznych stwierdzono, że częstość przerwania terapii syldenafilem była niska i podobna do obserwowanej w grupie placebo.²⁶

Skuteczność w zależności od etiologii i profilu pacjenta

Biorąc pod uwagę wyniki wszystkich badań klinicznych, skuteczność syldenafilu wyrażona odsetkiem pacjentów zgłaszających poprawę była zróżnicowana w zależności od podgrupy pacjentów:²⁷

²⁸

W badaniach długookresowych, bezpieczeństwo i skuteczność syldenafilu utrzymywały się na niezmienionym poziomie, co potwierdza długotrwałą efektywność terapeutyczną tej substancji.²⁹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego referencyjnego zawierającego syldenafil we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zaburzeń erekcji. Oznacza to, że produkt Silcontrol FC nie jest wskazany do stosowania u pacjentów pediatrycznych.³⁰