Właściwości farmakodynamiczne
Ondansetron

Mechanizm działania ondansetronu

Ondansetron jest silnym, wysoce selektywnym antagonistą receptorów serotoninowych typu 3 (5-HT₃). Substancja ta działa poprzez kompetencyjne wiązanie się z receptorami 5-HT₃, blokując ich aktywację przez serotoninę.^{1 2}

Dokładny mechanizm działania ondansetronu w zapobieganiu i hamowaniu nudności oraz wymiotów nie został jeszcze w pełni poznany, jednak ustalono główne elementy jego działania farmakodynamicznego.³

Hamowanie odruchu wymiotnego obwodowego

Leki chemioterapeutyczne oraz radioterapia mogą powodować uwalnianie serotoniny (5-HT) w jelicie cienkim. Uwolniona serotonina zapoczątkowuje odruch wymiotny poprzez pobudzenie dośrodkowych włókien nerwu błędnego za pośrednictwem receptorów 5-HT₃.⁴ Ondansetron blokuje inicjowanie tego odruchu, zapobiegając tym samym powstawaniu nudności i wymiotów na poziomie obwodowym.⁵

Hamowanie odruchu wymiotnego ośrodkowego

Pobudzenie włókien dośrodkowych nerwu błędnego może również powodować uwalnianie serotoniny w area postrema, obszarze zlokalizowanym w dnie komory czwartej mózgu. Uwalnianie to może wywołać wymioty na drodze pobudzenia ośrodkowego.^{6 7}

Kompleksowy mechanizm działania

Działanie ondansetronu w hamowaniu nudności i wymiotów spowodowanych chemioterapią i radioterapią wynika prawdopodobnie z jego antagonistycznego wpływu na receptory 5-HT₃ neuronów znajdujących się zarówno w obwodowym, jak i ośrodkowym układzie nerwowym.^{8 9}

Mechanizm działania ondansetronu w nudnościach i wymiotach w okresie pooperacyjnym nie jest dokładnie poznany, ale prawdopodobnie jest taki sam, jak w przypadku nudności i wymiotów wywołanych przez leczenie cytotoksyczne.¹⁰

Wpływ na poziom prolaktyny

Należy podkreślić, że ondansetron nie zmienia stężenia prolaktyny w osoczu, co jest istotną informacją przy ocenie jego profilu farmakodynamicznego.^{11 12}

Rola ondansetronu w hamowaniu wymiotów wywołanych przez opioidy nie została jeszcze w pełni ustalona.¹³

Wpływ ondansetronu na odstęp QT

Wpływ ondansetronu na odstęp QTc został dokładnie zbadany w randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo i aktywną kontrolą (moksyfloksacyna), w układzie naprzemiennym (cross-over) z udziałem 58 zdrowych dorosłych mężczyzn i kobiet.¹⁴

W badaniu tym zastosowano dwie dawki ondansetronu podawane dożylnie:

• Dawka 8 mg podawana we wlewie dożylnym przez 15 minut – po jej zastosowaniu maksymalna średnia (górna granica 90% przedziału ufności) różnica w QTcF w porównaniu z placebo po skorygowaniu wartości wyjściowych wyniosła 5,8 (7,8) msec.¹⁵
• Dawka 32 mg podawana we wlewie dożylnym przez 15 minut – po jej zastosowaniu maksymalna średnia (górna granica 90% przedziału ufności) różnica w QTcF w porównaniu z placebo po skorygowaniu wartości wyjściowych wyniosła 19,6 (21,5) msec.¹⁶

¹⁷

W badaniu tym nie zanotowano pomiarów QTcF większych niż 480 msec, a wydłużenie odstępu QTcF nie było większe niż 60 msec. Nie zaobserwowano również istotnych zmian w zmierzonych odstępach PR i zespole QRS zapisu elektrokardiograficznego.¹⁸

Powyższe dane wskazują, że ondansetron może wpływać na odstęp QT, przy czym efekt ten jest zależny od dawki i ma większe znaczenie kliniczne przy wyższych dawkach.¹⁹

Skuteczność kliniczna ondansetronu

Skuteczność u dzieci i młodzieży

Skuteczność ondansetronu została dobrze udokumentowana w licznych badaniach klinicznych, zarówno u dorosłych, jak i u dzieci. Poniżej przedstawiono najważniejsze wyniki badań dotyczących populacji pediatrycznej.²⁰

Nudności i wymioty wywołane przez chemioterapię (CINV)

Skuteczność ondansetronu w leczeniu nudności i wymiotów wywołanych przez chemioterapię przeciwnowotworową została oceniona w randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, obejmującym 415 pacjentów w wieku od 1 do 18 lat (S3AB3006). W dniu podania chemioterapii, pacjenci otrzymywali jedną z dwóch opcji leczenia:

• ondansetron 5 mg/m² dożylnie + ondansetron 4 mg doustnie po 8-12 godzinach, lub
• ondansetron 0,45 mg/kg dożylnie + placebo doustnie po 8-12 godzinach²¹

Po zakończeniu chemioterapii obie grupy otrzymywały 4 mg ondansetronu doustnie w postaci syropu dwa razy na dobę przez 3 dni. Całkowite ustąpienie wymiotów w dniu o największym nasileniu objawów uzyskano u 49% pacjentów w pierwszej grupie (5 mg/m² dożylnie + 4 mg doustnie) i u 41% pacjentów w drugiej grupie (0,45 mg/kg dożylnie + placebo). Nie zaobserwowano istotnych różnic w częstości oraz rodzaju działań niepożądanych pomiędzy obiema grupami.²²

W kolejnym randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą (S3AB4003), z udziałem 438 pacjentów w wieku od 1 do 17 lat, oceniano skuteczność ondansetronu w skojarzeniu z deksametazonem. Całkowite ustąpienie wymiotów w dniu chemioterapii o największym nasileniu objawów zaobserwowano u:

• 73% pacjentów otrzymujących ondansetron dożylnie w dawce 5 mg/m² z deksametazonem w dawce 2-4 mg podawanym doustnie
• 71% pacjentów otrzymujących ondansetron w postaci syropu w dawce 8 mg z deksametazonem w dawce 2-4 mg podawanym doustnie w dniach stosowania chemioterapii²³

Po zakończeniu chemioterapii obie grupy otrzymywały 4 mg ondansetronu w syropie dwa razy na dobę przez 2 dni. Nie zaobserwowano istotnych różnic w częstości oraz rodzaju działań niepożądanych pomiędzy obiema grupami.²⁴

Skuteczność ondansetronu badano również u młodszych dzieci. W otwartym, nieporównawczym badaniu (S3A40320) z udziałem 75 dzieci w wieku od 6 do 48 miesięcy, wszystkie dzieci otrzymały trzy dawki ondansetronu 0,15 mg/kg dożylnie – pierwszą 30 minut przed rozpoczęciem chemioterapii, a kolejne dwie po 4 i 8 godzinach od podania pierwszej dawki. Całkowite ustąpienie wymiotów uzyskano u 56% pacjentów.²⁵

W innym otwartym, nieporównawczym badaniu (S3A239) oceniano skuteczność pojedynczej dożylnej dawki ondansetronu 0,15 mg/kg, po której podawano dwie dawki doustne (4 mg u dzieci w wieku poniżej 12 lat i 8 mg u dzieci w wieku ≥12 lat). Całkowity brak wymiotów uzyskano u 42% z 28 badanych dzieci.<sup data-drug="Ondansetron Kabi" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W innym otwartym, nieporównawczym badaniu bez grupy kontrolnej (S3A239), badano skuteczność stosowania pojedynczej dożylnej dawki ondansetronu 0,15 mg/kg mc., po której podawano dwie kolejne dawki ondansetronu 4 mg u dzieci w wieku 26

Nudności i wymioty pooperacyjne (PONV)

Skuteczność pojedynczej dawki ondansetronu w zapobieganiu nudnościom i wymiotom pooperacyjnym została oceniona w randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, z udziałem 670 dzieci w wieku od 1 do 24 miesięcy (wiek postkoncepcyjny ≥44 tygodni, masa ciała ≥3 kg). Pacjenci zakwalifikowani do badania mieli być poddani zabiegowi operacyjnemu w znieczuleniu ogólnym, a ich status ASA wynosił ≤III.²⁷

W ciągu 5 minut od rozpoczęcia znieczulenia podawano pojedynczą dawkę ondansetronu 0,1 mg/kg. Odsetek pacjentów, u których wystąpił co najmniej jeden epizod wymiotów w ciągu 24-godzinnej obserwacji (analiza ITT) był znacząco wyższy w grupie placebo (28%) niż w grupie ondansetronu (11%), p<0,0001.<sup data-drug="Ondansetron Bluefish" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W ciągu 5 minut przed wprowadzeniem do znieczulenia podawano pojedynczą dawkę 0,1 mg/kg m.c. ondansetronu. Liczba przypadków, u których w okresie obserwacji trwającym 24 godziny (w populacji według zamierzonego leczenia) wystąpił co najmniej jeden epizod wymiotów, była większa w grupie pacjentów otrzymujących placebo w porównaniu do tych, którzy otrzymywali ondansetron (28% vs 11%, p28

Przeprowadzono również cztery badania z podwójnie ślepą próbą, kontrolowane placebo, z udziałem 1469 dzieci w wieku od 2 do 12 lat poddawanych znieczuleniu ogólnemu. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej pojedynczą dawkę ondansetronu dożylnie (0,1 mg/kg dla pacjentów o masie ciała ≤40 kg, 4 mg dla pacjentów o masie ciała >40 kg) lub do grupy placebo.²⁹

Badany lek podawano przez co najmniej 30 sekund, bezpośrednio przed lub po wprowadzeniu do znieczulenia. Ondansetron wykazał znacznie większą skuteczność niż placebo w zapobieganiu nudnościom i wymiotom. Wyniki tych badań przedstawiono w poniższej tabeli:³⁰

CR = brak wymiotów, brak konieczności stosowania leków ratunkowych lub wycofania z badania

³¹

Podsumowanie właściwości farmakodynamicznych ondansetronu

Ondansetron jest silnym, wysoce selektywnym antagonistą receptorów 5-HT₃, który skutecznie hamuje nudności i wymioty poprzez blokowanie działania serotoniny zarówno w obwodowym, jak i ośrodkowym układzie nerwowym. Substancja wykazuje wysoką skuteczność w zapobieganiu i leczeniu nudności oraz wymiotów wywołanych chemioterapią, radioterapią oraz w okresie pooperacyjnym zarówno u dorosłych, jak i u dzieci.^{32 33}

Ondansetron wydłuża odstęp QTc w sposób zależny od dawki, ale przy dawkach terapeutycznych efekt ten wydaje się mieć ograniczone znaczenie kliniczne. Nie wpływa on na stężenie prolaktyny w osoczu, co stanowi istotną różnicę w porównaniu do niektórych innych leków przeciwwymiotnych.³⁴

Badania kliniczne potwierdzają wysoką skuteczność ondansetronu zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z deksametazonem w zapobieganiu nudnościom i wymiotom, szczególnie w populacji pediatrycznej. Dane z licznych badań przeprowadzonych u dzieci i młodzieży wskazują na korzystny profil bezpieczeństwa i wysoką skuteczność kliniczną w różnych grupach wiekowych i w różnych wskazaniach.³⁵