Właściwości farmakokinetyczne
Ondansetron

Właściwości farmakokinetyczne ondansetronu

Ondansetron jest lekiem przeciwwymiotnym, którego właściwości farmakokinetyczne zostały szczegółowo zbadane w różnych grupach pacjentów. Poniżej przedstawiono kompleksową charakterystykę farmakokinetyczną tej substancji, uwzględniając szczególne grupy pacjentów.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym ondansetron jest biernie i całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego i podlega metabolizmowi pierwszego przejścia. Maksymalne stężenie w osoczu wynoszące około 30 ng/ml osiągane jest po około 1,5 godziny od podania dawki 8 mg.² Dla dawek powyżej 8 mg układowa ekspozycja na ondansetron zwiększa się bardziej niż proporcjonalnie do dawki, co może być związane z pewnym zmniejszeniem się metabolizmu pierwszego przejścia przy większych dawkach podawanych doustnie.³

Biodostępność po podaniu doustnym nieznacznie się zwiększa w obecności pokarmu, ale nie zmienia się po produktach zobojętniających.⁴ Średnia biodostępność u zdrowych mężczyzn, po podaniu doustnym pojedynczej tabletki 8 mg wynosi w przybliżeniu 55-60%.⁵

Po podaniu 4 mg ondansetronu w infuzji dożylnej trwającej 5 minut uzyskuje się maksymalne stężenie w osoczu wynoszące około 65 ng/ml.⁶ Po domięśniowym podaniu ondansetronu, maksymalne stężenie w osoczu – około 25 ng/ml – jest osiągane w ciągu 10 minut od wstrzyknięcia.⁷

Po podaniu czopka, ondansetron jest wykrywalny w osoczu pomiędzy 15 a 60 minutą. Zależność stężenia leku w osoczu od czasu ma charakter liniowy. Maksymalne stężenie ondansetronu w osoczu (Cmax) wynosi od 20 do 30 ng/ml i występuje po 6 godzinach od podania leku. Zmniejszanie się stężenia w osoczu przebiega wolniej po podaniu leku doodbytniczo niż po podaniu doustnym, z powodu dalszego wchłaniania ondansetronu.⁸

Dystrybucja

Dystrybucja ondansetronu po podaniu doustnym, domięśniowym i dożylnym jest podobna. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym wynosi około 140 l, a okres półtrwania w fazie końcowej wynosi około 3 godzin.⁹ Po podaniu ondansetronu domięśniowo lub dożylnie ekspozycja ogólnoustrojowa jest równoważna.¹⁰

Ondansetron wiąże się z białkami osocza w 70-76%.¹¹

Metabolizm i eliminacja

Ondansetron jest usuwany z krążenia ogólnego głównie poprzez metabolizm wątrobowy z udziałem licznych szlaków enzymatycznych.¹² Mniej niż 5% wchłoniętej dawki wydala się z moczem w postaci niezmienionej.¹³

Brak enzymu CYP2D6 (polimorfizm debryzochiny) nie ma wpływu na farmakokinetykę ondansetronu.¹⁴ Właściwości farmakokinetyczne ondansetronu nie ulegają zmianie w czasie wielokrotnego podawania.¹⁵

Ondansetron jest metabolizowany głównie w wątrobie przez różne enzymy cytochromu P450: CYP3A4, CYP1A2 i CYP2D6.¹⁶

Szczególne grupy pacjentów

Dzieci i młodzież (w wieku od 1 miesiąca do 17 lat)

U dzieci w wieku od 1 do 4 miesięcy (n=19) poddanych zabiegom chirurgicznym, klirens dostosowany do masy ciała był o około 30% wolniejszy niż u pacjentów w wieku od 5 do 24 miesięcy (n=22), ale porównywalny ze stwierdzonym w grupie pacjentów w wieku od 3 do 12 lat.¹⁷ Okres półtrwania wynosił około 6,7 godzin u dzieci w wieku od 1 do 4 miesięcy w porównaniu do 2,9 godzin u pacjentów w wieku od 5 do 24 miesięcy i od 3 do 12 lat.¹⁸

Różnice parametrów farmakokinetycznych w grupie dzieci w wieku od 1 do 4 miesięcy można częściowo uzasadnić większą procentową zawartością wody w organizmie u noworodków i niemowląt oraz większą objętością dystrybucji leków rozpuszczalnych w wodzie, takich jak ondansetron.¹⁹

W grupie dzieci i młodzieży w wieku od 3 do 12 lat, poddawanych planowym zabiegom chirurgicznym w znieczuleniu ogólnym, bezwzględne wartości klirensu i objętości dystrybucji ondansetronu były zmniejszone w porównaniu do wartości u dorosłych pacjentów.²⁰ Obydwa parametry zwiększały się w sposób liniowy wraz ze zwiększeniem masy ciała i u młodzieży w wieku 12 lat osiągały wartości stwierdzane u młodych osób dorosłych.²¹ Wartości klirensu i objętości dystrybucji dostosowane do masy ciała były podobne we wszystkich grupach wiekowych.²² Ustalanie dawki w przeliczeniu na masę ciała kompensuje różnice związane z wiekiem pacjentów i pozwala znormalizować ogólną ekspozycję u dzieci i młodzieży.²³

Przeprowadzono populacyjną analizę farmakokinetyczną po dożylnym podaniu ondansetronu u 428 osób (pacjentów z nowotworami, pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym, zdrowych ochotników) w wieku od 1 miesiąca do 44 lat.²⁴ W oparciu o tę analizę stwierdzono, że całkowita ekspozycja (AUC) na ondansetron po podaniu doustnym lub dożylnym u dzieci i młodzieży, z wyjątkiem niemowląt w wieku od 1 do 4 miesięcy, była porównywalna ze stwierdzoną u dorosłych.²⁵

Objętość dystrybucji była uzależniona od wieku i była mniejsza u dorosłych niż u niemowląt i dzieci.²⁶ Klirens był zależny od masy ciała, ale nie od wieku, z wyjątkiem niemowląt w wieku od 1 do 4 miesięcy.²⁷

Trudno jednoznacznie stwierdzić czy u niemowląt w wieku od 1 do 4 miesięcy klirens był dodatkowo zmniejszony z powodu wieku, czy jedynie w wyniku zmienności spowodowanej małą liczbą przebadanych pacjentów w tej grupie wiekowej.²⁸ Ponieważ pacjenci w wieku poniżej 6 miesięcy otrzymują tylko pojedynczą dawkę ondansetronu w przypadku nudności i wymiotów okresu pooperacyjnego, jest mało prawdopodobne aby zmniejszenie klirensu miało znaczenie kliniczne.²⁹

Tabelaryczne zestawienie danych farmakokinetycznych u dzieci

³⁰

Osoby w podeszłym wieku

Wczesne badania kliniczne I fazy przeprowadzone u zdrowych ochotników w podeszłym wieku wykazały nieznaczne, zależne od wieku zmniejszenie klirensu oraz zwiększenie okresu półtrwania ondansetronu.³¹ Jednakże, duża zmienność osobnicza spowodowała znaczące nakładanie się parametrów farmakokinetycznych pomiędzy osobami młodymi (w wieku poniżej 65 lat) a osobami w podeszłym wieku (w wieku 65 lat i powyżej).³²

Ogółem nie zaobserwowano różnic bezpieczeństwa stosowania i skuteczności pomiędzy pacjentami młodymi a pacjentami w podeszłym wieku włączonymi do badań klinicznych nad zastosowaniem ondansetronu w zapobieganiu i hamowaniu nudności i wymiotów po chemioterapii, uzasadniających zmianę zaleceń dotyczących dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku.³³

Opierając się na nowszych danych dotyczących stężeń ondansetronu w osoczu oraz modelach opisujących zależność ekspozycji i odpowiedzi na leczenie, przewiduje się większy wpływ ondansetronu na odstęp QTcF u pacjentów w wieku 75 lat i powyżej w porównaniu do młodych dorosłych.³⁴ Przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące dawkowania dożylnego u pacjentów w wieku powyżej 65 lat i powyżej 75 lat.³⁵

Różnice między płciami

Wykazano wpływ płci na dystrybucję ondansetronu – u kobiet szybkość i stopień wchłaniania po podaniu doustnym były większe natomiast klirens ogólnoustrojowy i objętość dystrybucji (po uwzględnieniu masy ciała) były mniejsze.³⁶

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15-60 ml/minutę), zarówno klirens jak i objętość dystrybucji ondansetronu są zmniejszone po dożylnym podaniu leku, co powoduje nieznaczne, klinicznie nie istotne wydłużenie okresu półtrwania (5,4 h).³⁷

Badania przeprowadzone u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek leczonych hemodializą (badanie między dializami) wykazały, że farmakokinetyka ondansetronu nie zmienia się po podaniu dożylnym.³⁸

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, po podaniu doustnym, dożylnym lub domięśniowym klirens ondansetronu jest znacznie zmniejszony, okres półtrwania eliminacji wydłużony (od 15h do 32 h), a dostępność biologiczna zwiększa się do 100% (na skutek zmniejszenia efektu pierwszego przejścia).³⁹

Nie oceniano farmakokinetyki po podaniu ondansetronu w postaci czopka u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby.⁴⁰

Korelacja stężenia z działaniem

Nie określono bezpośredniej korelacji między stężeniem w osoczu a działaniem przeciwwymiotnym ondansetronu.⁴¹ Ten brak wyraźnej korelacji stężenie-działanie może wynikać ze złożonego mechanizmu działania leku, obejmującego interakcje z receptorami serotoninowymi.

Farmakokinetyka produktów doustnych o różnej postaci

Produkt w postaci tabletek powlekanych i syropu wykazuje równoważność biologiczną, a biodostępność bezwzględna tych postaci wynosi około 60%.⁴² W przypadku tabletek ulegających rozpadowi w jamie ustnej, wchłanianie ondansetronu następuje szybko, podobnie jak w przypadku innych form doustnych.⁴³

Biodostępność ondansetronu po podaniu w postaci czopków wynosi 60% i jest niezależna od płci. Po podaniu czopka okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 6 godzin i zależy od szybkości wchłaniania ondansetronu, a nie od wielkości klirensu.⁴⁴ U kobiet okres półtrwania jest nieco dłuższy niż u mężczyzn, ale nie ma to znaczenia klinicznego.⁴⁵