Właściwości farmakokinetyczne
Olanzapina

Właściwości farmakokinetyczne olanzapiny – wchłanianie

Olanzapina jest substancją dobrze wchłanianą po podaniu doustnym, osiągając stężenia maksymalne w osoczu w ciągu 5-8 godzin. Obecność pokarmu nie wpływa na jej wchłanianie, co czyni terapię niezależną od rytmu posiłków pacjenta.¹² W badaniach klinicznych nie porównywano bezwzględnej dostępności biologicznej leku po podaniu doustnym i dożylnym.³

W przypadku tabletki ulegającej rozpadowi w jamie ustnej (ODT) wykazano biorównoważność w stosunku do standardowych tabletek powlekanych, z zachowaniem zbliżonej szybkości i stopnia wchłaniania. Dzięki temu olanzapina w postaci ODT może być stosowana zamiennie z formą tabletek powlekanych.⁴⁵

Dystrybucja olanzapiny w organizmie

Stopień wiązania olanzapiny z białkami osocza jest znaczący i wynosi około 93% dla zakresu stężeń od około 7 do około 1000 ng/ml. Olanzapina w osoczu wiąże się głównie z dwiema frakcjami białkowymi: albuminami oraz α1-kwaśną glikoproteiną.⁶⁷ Wysokie wiązanie z białkami ma istotne znaczenie dla dystrybucji leku w organizmie oraz może wpływać na interakcje lekowe.

Metabolizm olanzapiny

Olanzapina podlega intensywnemu metabolizmowi w wątrobie, gdzie zachodzą dwa główne procesy biotransformacji:⁸

• Sprzęganie
• Utlenianie

⁹

Głównym występującym w krwiobiegu metabolitem olanzapiny jest 10-N-glukuronid, który nie przenika przez barierę krew-mózg, co oznacza że nie wywiera działania ośrodkowego.¹⁰ W procesie metabolizmu olanzapiny uczestniczą dwa główne izoenzymy cytochromu P450:

• CYP1A2
• CYP2D6

¹¹

Biorą one udział w tworzeniu metabolitów N-demetylowego i 2-hydroksymetylowego, które w badaniach na zwierzętach wykazały znamiennie mniejszą aktywność in vivo niż olanzapina.¹² Aktywność farmakologiczna zależy głównie od związku macierzystego – olanzapiny, a nie od jej metabolitów.¹³

Eliminacja olanzapiny

Po podaniu doustnym, średni okres półtrwania olanzapiny w końcowej fazie eliminacji u zdrowych osób różni się znacząco w zależności od kilku czynników, przede wszystkim od wieku i płci.¹⁴

Wpływ wieku na eliminację olanzapiny

U zdrowych osób w podeszłym wieku (65 lat i starszych) średni okres półtrwania olanzapiny jest znacząco dłuższy w porównaniu z młodszymi zdrowymi osobami i wynosi odpowiednio:

• 51,8 godzin (osoby starsze)
• 33,8 godzin (osoby młodsze)

Jednocześnie klirens leku jest zmniejszony u osób starszych i wynosi odpowiednio:

• 17,5 l/h (osoby starsze)
• 18,2 l/h (osoby młodsze)

¹⁵

Pomimo tych różnic, obserwowana u osób w podeszłym wieku zmienność parametrów farmakokinetycznych utrzymywała się w granicach obserwowanych u osób młodszych. Co istotne, badania kliniczne wykazały, że u 44 pacjentów ze schizofrenią w wieku powyżej 65 lat podawanie olanzapiny w dawkach od 5 do 20 mg/dobę nie było związane z żadnym szczególnym profilem zdarzeń niepożądanych.¹⁶

Wpływ płci na eliminację olanzapiny

Średni okres półtrwania w fazie eliminacji olanzapiny był dłuższy u kobiet niż u mężczyzn i wynosił odpowiednio:

• 36,7 godzin (kobiety)
• 32,3 godziny (mężczyźni)

Klirens był mniejszy u kobiet w porównaniu z mężczyznami:

• 18,9 l/h (kobiety)
• 27,3 l/h (mężczyźni)

¹⁷

Mimo tych różnic, profil bezpieczeństwa olanzapiny (w dawkach 5-20 mg) zarówno w grupie kobiet (n=467), jak i mężczyzn (n=869) był porównywalny.¹⁸

Wpływ palenia tytoniu na farmakokinetykę olanzapiny

Palenie tytoniu ma istotny wpływ na parametry farmakokinetyczne olanzapiny. U osób niepalących w porównaniu z palącymi (zarówno mężczyźni jak i kobiety) wykazano następujące różnice:

¹⁹

U osób palących z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby średni okres półtrwania w fazie eliminacji olanzapiny był wydłużony (39,3 godziny), a klirens zmniejszony (18,0 l/h) w porównaniu ze zdrowymi, niepalącymi osobami (odpowiednio 48,8 godziny i 14,1 l/h).²⁰

Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę olanzapiny

U pacjentów z niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <10 ml/min) w porównaniu ze zdrowymi osobami, nie stwierdzono znamiennych różnic w następujących parametrach:

• Średni okres półtrwania w fazie eliminacji: 37,7 godzin (niewydolność nerek) vs 32,4 godziny (zdrowi)
• Klirens leku: 21,2 l/h (niewydolność nerek) vs 25,0 l/h (zdrowi)

²¹

Badanie bilansu masy wykazało, że około 57% znakowanej radioaktywnie olanzapiny występowało w moczu, głównie w postaci metabolitów.²² Dzięki temu modyfikacja dawki u pacjentów z niewydolnością nerek zwykle nie jest wymagana.

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę olanzapiny

W małym badaniu oceniającym wpływ zaburzeń czynności wątroby u 6 osób z klinicznie istotną marskością wątroby (stopień A (n=5) i B (n=1) wg klasyfikacji Child-Pugh) wykazano niewielki wpływ na farmakokinetykę olanzapiny po podaniu doustnym (pojedyncza dawka 2,5–7,5 mg).²³

U osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby obserwowano niewielkie zwiększenie klirensu ogólnoustrojowego i krótszy okres półtrwania w fazie eliminacji w porównaniu z osobami bez zaburzeń czynności wątroby (n=3).²⁴

Warto zauważyć, że w grupie osób z marskością wątroby było więcej osób palących (4/6; 67%) niż w grupie bez zaburzeń czynności wątroby (0/3; 0%), co mogło również wpływać na uzyskane wyniki.²⁵

Zestawienie farmakokinetyki olanzapiny według populacji

Klirens osoczowy olanzapiny jest:²⁶

• Mniejszy u osób w podeszłym wieku niż u osób młodszych
• Mniejszy u kobiet niż u mężczyzn
• Mniejszy u osób niepalących niż u palących

Jednakże zakres wpływu wieku, płci lub palenia tytoniu na klirens olanzapiny i na okres półtrwania jest mały w porównaniu z ogólną zmiennością osobniczą.²⁷

W badaniach z udziałem osób rasy kaukaskiej, Japończyków oraz Chińczyków, nie stwierdzono różnic w parametrach farmakokinetycznych pomiędzy tymi trzema populacjami.²⁸

Farmakokinetyka olanzapiny u dzieci i młodzieży

Badania farmakokinetyczne obejmowały również populację młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat). Wykazano, że farmakokinetyka olanzapiny jest podobna u młodzieży i u osób dorosłych.²⁹ Jednak w badaniach klinicznych stwierdzono, że średnia ekspozycja na olanzapinę była o około 27% większa u młodzieży.³⁰

Różnice demograficzne pomiędzy młodzieżą a osobami dorosłymi mogące mieć wpływ na farmakokinetykę olanzapiny to:³¹

• Mniejsza średnia masa ciała u młodzieży
• Mniejsza liczba osób palących w grupie młodzieży

Czynniki te mogą wpływać na większą średnią ekspozycję obserwowaną u młodzieży w porównaniu z dorosłymi.³²