Właściwości farmakodynamiczne
Olanzapina

Mechanizm działania olanzapiny

Olanzapina jest lekiem przeciwpsychotycznym, przeciwmaniakalnym oraz stabilizującym nastrój, wykazującym działanie w stosunku do licznych układów receptorowych. Substancja ta charakteryzuje się szerokim profilem farmakologicznym, co wpływa na jej skuteczność kliniczną w różnych jednostkach chorobowych.¹²

Powinowactwo do receptorów

W badaniach przedklinicznych olanzapina wykazała znaczące powinowactwo (Ki; <100 nM) do wielu receptorów w ośrodkowym układzie nerwowym, co tłumaczy jej złożone działanie farmakologiczne. Substancja ta wiąże się z następującymi receptorami:³⁴

• Receptory serotoninowe: 5HT2A/2C, 5HT3, 5HT6
• Receptory dopaminowe: D1, D2, D3, D4, D5
• Cholinergiczne receptory muskarynowe: M1-M5
• Receptory α1-adrenergiczne
• Receptory histaminowe H1

⁵

Badania behawioralne na zwierzętach potwierdziły antagonistyczne działanie olanzapiny w stosunku do receptorów serotoninowych, dopaminowych i cholinergicznych, zgodne z profilem wiązania do tych receptorów.⁶

Selektywność receptorowa

Olanzapina wykazuje istotną selektywność wiązania z receptorami. W badaniach in vitro stwierdzono większe powinowactwo leku do receptorów serotoninowych 5HT2 niż do receptorów dopaminowych D2. Ta proporcja powinowactwa przekłada się na większą aktywność wobec receptorów 5HT2 niż D2 również w modelach in vivo.⁷

Badania elektrofizjologiczne potwierdziły, że olanzapina selektywnie redukuje pobudzającą czynność neuronów dopaminergicznych układu mezolimbicznego (A10), mając jednocześnie niewielki wpływ na drogi w prążkowiu (A9) zaangażowane w czynności motoryczne. Ta selektywność może wyjaśniać niskie ryzyko wystąpienia objawów pozapiramidowych przy stosowaniu olanzapiny.⁸

Profile predykcyjne skuteczności przeciwpsychotycznej

Olanzapina osłabia warunkowy odruch unikania w testach behawioralnych, co jest wskaźnikiem aktywności przeciwpsychotycznej, w dawkach mniejszych niż wymagane do wywołania katalepsji. Katalepsja jest zjawiskiem wskazującym na występowanie związanych z aktywnością motoryczną działań niepożądanych. Ta właściwość farmakologiczna sugeruje korzystny profil bezpieczeństwa w porównaniu z klasycznymi neuroleptykami.⁹

W odróżnieniu od innych leków przeciwpsychotycznych, olanzapina zwiększa odpowiedź w teście „anksjolitycznym”, co sugeruje dodatkowe działanie przeciwlękowe tej substancji.¹⁰

Obrazowe badania receptorowe

Badania obrazowe przeprowadzone u ludzi potwierdziły unikalny profil wiązania olanzapiny z receptorami w mózgu. W badaniu z zastosowaniem pozytonowej tomografii emisyjnej (PET) przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach, po podaniu pojedynczej dawki doustnej 10 mg olanzapiny, stwierdzono większe wysycenie receptorów serotoninowych 5HT2A niż dopaminowych D2.¹¹

Dodatkowo, badania obrazowe metodą tomografii emisyjnej pojedynczego fotonu (SPECT) przeprowadzone u osób chorych na schizofrenię wykazały mniejsze wysycenie zlokalizowanych w prążkowiu receptorów D2 u pacjentów odpowiadających na leczenie olanzapiną niż u pacjentów odpowiadających na leczenie rysperydonem oraz innymi lekami przeciwpsychotycznymi. Stopień wysycenia receptorów był natomiast porównywalny do tego, jaki zaobserwowano u pacjentów odpowiadających na leczenie klozapiną.¹²

Skuteczność kliniczna

Schizofrenia

Skuteczność olanzapiny w leczeniu schizofrenii została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych. W dwóch na dwa badania kontrolowane placebo oraz w dwóch na trzy badania porównawcze z innym lekiem, obejmujące łącznie 2900 chorych na schizofrenię, u których występowały objawy pozytywne i negatywne, leczenie olanzapiną wiązało się z istotnie statystycznie większą poprawą, zarówno objawów pozytywnych, jak i negatywnych.¹³

W międzynarodowym badaniu porównawczym z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, obejmującym 1481 pacjentów z rozpoznaniem schizofrenii, zaburzeń schizoafektywnych i zaburzeń pokrewnych, z towarzyszącymi objawami depresyjnymi o różnym nasileniu (średnie wartości 16,6 w Skali Depresji Montgomery-Asberg), analiza prospektywna zmiany poziomu nastroju w stosunku do nastroju początkowego wykazała statystycznie znaczącą jego poprawę (p = 0,001) na korzyść olanzapiny (-6,0) w porównaniu z haloperydolem (-3,1).¹⁴

Choroba afektywna dwubiegunowa

Olanzapina wykazuje potwierdzoną skuteczność w leczeniu epizodów maniakalnych w przebiegu choroby afektywnej dwubiegunowej. U pacjentów z rozpoznaniem manii lub epizodu mieszanego, po trzech tygodniach leczenia, olanzapina wykazywała większą skuteczność w porównaniu z placebo i walproinianem sodu w zmniejszeniu objawów manii.¹⁵ Olanzapina wykazywała porównywalną z haloperydolem skuteczność, której miarą był odsetek pacjentów z remisją objawów manii i depresji po 6 i 12 tygodniach leczenia.¹⁶

W badaniu pacjentów leczonych litem lub walproinianem przez co najmniej 2 tygodnie, po dodaniu olanzapiny w dawce 10 mg (podawanej jednocześnie z litem lub walproinianem) uzyskiwano większą redukcję objawów manii niż w przypadku monoterapii litem lub walproinianem po 6 tygodniach.¹⁷

Zapobieganie nawrotom

W 12-miesięcznym badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii, u których osiągnięto remisję po olanzapinie, i których następnie zrandomizowano do grup otrzymujących placebo lub olanzapinę, wykazano statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w głównym punkcie końcowym badania, jakim był nawrót choroby dwubiegunowej. Wykazano ponadto statystycznie istotną przewagę olanzapiny nad placebo w zapobieganiu nawrotom manii lub depresji.¹⁸

W innym 12-miesięcznym badaniu dotyczącym zapobiegania nawrotom u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii, u których osiągnięto remisję po terapii skojarzonej olanzapiną i litem, i których następnie zrandomizowano do grupy leczonej olanzapiną lub litem w monoterapii, nie wykazano statystycznie istotnej niższości olanzapiny w porównaniu z litem w głównym punkcie końcowym badania, jakim był nawrót choroby afektywnej dwubiegunowej (olanzapina 30,0%, lit 38,3%; p = 0,055).¹⁹

W 18-miesięcznym badaniu u pacjentów z rozpoznaniem epizodu manii lub epizodu mieszanego, u których osiągnięto stabilizację po leczeniu skojarzonym olanzapiną i lekiem stabilizującym nastrój (lit lub walproinian), nie stwierdzono statystycznie istotnej przewagi długotrwałego stosowania olanzapiny z litem albo olanzapiny z walproinianem nad stosowaniem litu lub walproinianu w monoterapii, biorąc pod uwagę opóźnianie nawrotów choroby afektywnej dwubiegunowej, zdefiniowanych zgodnie z kryteriami objawowymi (diagnostycznymi).²⁰

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Dane z kontrolowanych badań dotyczących skuteczności u młodzieży (w wieku od 13 do 17 lat) są ograniczone do krótkotrwałych badań w schizofrenii (6 tygodni) i manii związanej z chorobą afektywną dwubiegunową (3 tygodnie) u mniej niż 200 pacjentów w wieku młodzieńczym.²¹

Olanzapinę stosowano w zmiennej dawce początkowej od 2,5 do 20 mg na dobę. W trakcie leczenia olanzapiną u młodzieży obserwowano istotnie większe zwiększenie masy ciała niż u dorosłych. Wielkość zmian stężenia cholesterolu całkowitego na czczo, cholesterolu LDL, triglicerydów i prolaktyny była większa u młodzieży niż u dorosłych.²²

Nie ma danych z kontrolowanych badań dotyczących utrzymywania się efektu terapeutycznego lub bezpieczeństwa długotrwałego stosowania. Informacje dotyczące bezpieczeństwa długotrwałego stosowania są ograniczone głównie do danych z otwartych, niekontrolowanych badań klinicznych.²³

Podsumowanie właściwości farmakodynamicznych olanzapiny

Olanzapina jest przedstawicielem atypowych leków przeciwpsychotycznych, której działanie wiąże się z antagonistycznym wpływem na liczne układy receptorowe w ośrodkowym układzie nerwowym. Szczególnie istotne jest jej silniejsze wiązanie do receptorów serotoninowych 5HT2 niż do receptorów dopaminowych D2, co może tłumaczyć jej korzystny profil skuteczności klinicznej i bezpieczeństwa.²⁴

Selektywność działania olanzapiny w zakresie układu mezolimbicznego (A10) w porównaniu z układem nigrostriatalnym (A9) może wyjaśniać mniejsze ryzyko wystąpienia objawów pozapiramidowych przy zachowanej skuteczności przeciwpsychotycznej. Dodatkowo, działanie olanzapiny na receptory serotoninowe, histaminowe i cholinergiczne przyczynia się do jej wielokierunkowych efektów terapeutycznych w schizofenii i chorobie afektywnej dwubiegunowej.²⁵

Skuteczność olanzapiny została potwierdzona w licznych badaniach klinicznych, zarówno w leczeniu schizofrenii, jak i choroby afektywnej dwubiegunowej, a także w zapobieganiu nawrotom tych zaburzeń. Należy jednak pamiętać o ograniczonych danych dotyczących stosowania olanzapiny u młodzieży i potencjalnie większym ryzyku działań niepożądanych metabolicznych w tej grupie wiekowej.²⁶